阿尔茨海默病新药获批为何引争议？AD治疗路在何方
老龄化与阿尔茨海默症
老龄化是现代发达国家及城市化的工业国家不可回避的问题，老年人口的增加虽然会减少劳动人口，但随着智能化以及信息化的发展，从生产力的角度而言基本可以认为社会的发展并不会因为老龄化而发生重大停滞。真正值得关心的是大量老年人由于健康问题造成的社会影响，健康的老年人一方面仍然能为社会做出不小的贡献，另一方面也可以减少社会对失能老人付出的经济和人力成本。目前包括肿瘤在内的一些绝症都已经看到了治愈的曙光。但人类最常见的神经退行性疾病——阿尔茨海默症（Alzheimer Disease， AD）却直到最近依然没有见到治愈的希望。
据统计，预计目前全球已经有超过5000万AD患者，如此庞大的潜在市场无不让各大药企摩拳擦掌，也让各国为AD机理的研究和临床实验的研究投入了大量的经费，同时，神经科学家和药物学家也大量涌入这个看似“蓝海”的领域。
话题药物Aducanumab
就在本月初（2021年6月），一则FDA批准百健卫材（以后简称“百健”）治疗AD单抗药物Aducanumab上市的消息震惊了整个医药领域，这不仅仅是因为这是时隔近20年的第一次AD新药批准，更是因为这个药物从一开始便充满了争议。
2015年3月，百健公司就宣布了其开发的Aducanumab能降低轻微或者前驱期（prodromal stage，可以理解为无症状阶段）AD病患脑中的Aβ（临床Ib期），并能缓解认知功能的下降；2016年也有Nature文献通过PET的方法检测Aducanumab对Aβ的强力清除能力；但到了2019年3月，百健突然宣布准备终止Aducanumab的两项全球III期临床实验，原因是独立委员会对该药评估为无效。百健因此股价大跌27%；事情的反转出现在同年10月底，研究人员将3月后获得的数据整理并对病患和剂量进行细分后发现，高剂量且属于中度记忆认知障碍的数据用药组和安慰剂组在认知能力上出现了统计学差异，因此百健重新提交了上市申请；直到今年6月，FDA批准了该药的上市，造成一时舆论哗然。
图1. Aducanumab用药一年后对Aβ清除效果显著（10.1038/nature19323）
图2. 百健公司PET检测Aducanumab对Aβ的清除效果（百健公司PPT）
图3. 百健公司检测Aducanumab对Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白在18个月用药后的效果（百健公司PPT）
图4. 百健公司展示Aducanumab对中度认知障碍AD患者认知功能的恢复（计分量表，百健公司PPT）
阿尔茨海默病药物血泪史
Aducanumab并不是第一款批准的AD药物，为何会引起如此关注呢？这就要从AD药物研发的历史说起了。
AD有着神经退行性疾病中最高的发病率（美国统计65岁以上人群患病率为10%），因此该疾病药物的开发也成了各大药企摩拳擦掌，跃跃欲试的舞台。首先是巨大的病患数量带来的无以伦比的商业价值；其次是该疾病在美国已经被纳入医保范畴，这样可以保证药物在定价较高时依然有人可以买单。
抢得先机的乙酰胆碱酶抑制剂
1976年提出的乙酰胆碱能假说在制药方面率先抢得先机。这篇论文提出尸检AD病患和对照组不同脑区后，发现AD病患脑中的乙酰胆碱能神经元死亡明显，而同时其他神经递质相关神经元如伽马氨基丁酸、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素神经元死亡数量较对照组没有显著变化。
但以当时的科研条件，即便知道了将乙酰胆碱能的缺失作为治疗的方向，药物研发的进度依旧缓慢。直到1993年，第一款基于该假说的药物Tacrine（商标：Cognex）才终于获得FDA批准，该药物由辉瑞进行研发，是一种化学小分子药物，负责抑制在突触间隙分解乙酰胆碱的乙酰胆碱酶。通过这种作用就可以增加乙酰胆碱在突触间隙的停留时间，从而延长乙酰胆碱酶对下游神经元的作用时间。
伴随着Tacrine的成功上市，基于同样功能的Donepezil（辉瑞卫材），Rivastigmine（诺华），Galantamine（强生&武田）等乙酰胆碱酶抑制剂药物也分别在1997年，2000年和2001年相继被批准上市。
不过需要注意的是，这些药物的作用都是对症不对因的，也就是说这些药物并不能延缓AD病程，也不能预防AD，更不可能治愈AD。这些药物的主要作用就是能在服用的一年时间控制病患的症状。让病患的思维和记忆能力在短时间内衰退的速度降低，从而可以减少病人的看护人，尤其是病患家人的工作量，仅此而已。
而且由于严重副作用的存在，这些药物很多时候也无法减轻病患的痛苦。毕竟这类药物是从某种程度上破坏了乙酰胆碱能系统的平衡，并且由于是口服，很多与乙酰胆碱相关的正常功能也受到了影响，从而造成恶心和腹泻，睡眠问题和肌肉抽搐，心率降低的新问题开始出现。这些副作用的严重程度甚至在很多情况下已经完全抵消或超过了服药带来的认知功能改善，不但令病患痛苦不堪，甚至增加了病患看护人的负担。
正是由于这些治疗上得不偿失的现象，第一个被批准的AD药物Tacrine在2013年被FDA终止其药物资格。其他副作用相对较低的乙酰胆碱酶抑制剂虽仍能使用，但医生开药的时候也得多掂量掂量，判断药物带来的效益是否超过其副作用产生的代价。
图5. AD的乙酰胆碱能假说（10.1124/jpet.102.041616）
钙离子通道抑制剂的独苗Memantine
那么，药物研发的方向除了死盯着乙酰胆碱外，还有什么其他的方向呢？
2003年美国FDA批准了第一个谷氨酸受体抑制剂Memantine（德国梅斯制药），作为AD的第五款药物，其实该药物在一年前已经被EMA批准，接着陆续在加拿大和中国，该药物也被纳入治疗AD的处方药之中。同样是对症药物。Memantine的机理却与其前辈大不相同，该药物针对的是神经元中广泛存在的一种谷氨酸受体——NMDAR。该受体激活后会打开钙离子通道，让钙离子迅速进入神经元，从而促进神经元的去极化，帮助神经元激活，从而使上一级神经元传递过来的信息进一步向下游传递。谷氨酸是NMDAR的激活配体，但Memantine并非通过与谷氨酸进行竞争来抑制NMDAR的开发，而是通过堵塞NMDAR的钙离子通道来阻断钙离子信号的传递。
其假说基于AD病患中本底NMDAR介导的噪声信号过强，导致真正有意义的信号无法被神经元识别，从而造成神经功能的损伤，如果能够通过药物降低NMDAR介导的噪声信号，那么就可以增加信噪比，从而缓解AD造成的神经损伤。
目前针对钙离子通道的上市药物就只有盐酸美金刚，但一样有着便秘、头痛、头晕、思维混乱等副作用，使用窗口被限制在中重度AD患者。
其作用类似于生理上就存在于NMDAR通道中的镁离子，因此，也有关于增加脑部镁离子从而提高神经元信号信噪比的研究，不过目前还处于临床阶段，没有上市。
接下来就是一个“缝合怪”疗法，药物都是以前开发的，只不过进行联用，增加乙酰胆碱信号和降低本底NMDA信号双管齐下，2014年这种疗法就是Memantine和Donepezil同时对患者使用，希望能获得“双倍”的效果，但效果也并不会比单独使用有更多的改善，目前这种混合疗法适用于中度到重度的AD病患。虽然二者的效果有一定程度的兼具，但两种药物的副作用也一个不会少。
图6. Memantine通过恢复突触的敏感性缓解AD的症状（https://neupsykey.com/memantine-generic-and-namenda-xr/）
研究最热却临床失败率最高的靶点
——Aβ和Tau
上述非靶向性药物在使用过程中的种种问题让人们把目光转向了针对病因假说的对因药物研究。在2021年1月统计的当时已经进入临床III期的28种AD药物，其中六成（16种）以上已经选择了更具靶向性的治疗方法，在这16种治疗方法中，有5项是针对淀粉样蛋白的，占比最高，其次是针对突触保护（3项），接下来是炎症、代谢、氧化应激等，值得注意的是我国绿谷制药的GV971也位列其中，也是进入III期临床实验中唯一涉及脑肠轴的。此外，AD的另一假说的主角Tau目前只有一项III期临床实验。
图7. 进入到决赛圈（临床III期）的AD药物分类（10.1002/trc2.12179）
但截止到去年，所有关于淀粉样蛋白Aβ方向的抗体药物全部以失败告终，绝大多数该类药物都能够减少患者脑中的Aβ沉积，但对认知的改善却乏善可陈，大多倒在了临床III期，强生、罗氏、礼来和辉瑞纷纷倒在了这条赛道上，这也是Aducanumab备受争议的原因之一，“都是同一个机理，同样甚至好于Aducanumab的Aβ清除效果，凭什么Aducanumab能过FDA，而且从认知改善效果来看，也仅仅是通过了及格线而已，再做一次临床实验说不定效果就没了”。
沿着Aβ假说这条线，BACE1也在靶点的清单上，这是一种可以剪切Aβ前体APP的酶，Aβ的产生也有BACE1的一份“功劳”，因此人们很自然地想到是否可以通过抑制BACE1来减少Aβ的产生呢？不幸的是，默沙东、强生、礼来、诺华以及刚刚大出风头的百健都在2018-2019年前后宣布针对BACE1的疗法失败，其中既包括小分子抑制剂也包括单克隆抗体。
另一个与Aβ淀粉样蛋白假说齐名的Tau蛋白假说也是各大厂商追逐的AD治疗热点，并且Tau的假说要早于Aβ假说，并且Tau与AD严重程度的相关性是要高于Aβ与AD相关性的。虽然2018年的结果显示轻度和中度AD患者在临床II期服用Tau相关药物能使AD进程减缓惊人的87%，但经过罗氏、礼来、强生甚至雀巢（与AC Immune合作）的一番操作过后，这些关于Tau的临床实验要么暂停，要么宣布失败，同样让人倍感失望。
目前AD临床研究汇总
截止至2021年6月21日，根据Alzforum上的统计，历史上共有258种AD药物进入过临床试验阶段，其中87种由于种种原因已经终止了实验，理论上应该还剩余171个项目。但根据2021年1月整理的AD临床实验数据（ClinicalTrials.gov）来看，目前有152个项目正在进行中。
图8为这100多个AD药物临床实验的总结图，和圆心的距离越近表示临床试验开展得越深入，中心区域为III期临床试验药物；中间环为II期临床实验药物；外环为I期临床试验药物。扇形区域则表示药物的目标领域，绿色区域的药剂是生物药；紫色是针对病因的小分子药；橙色表示针对行为或者精神症状的小分子药；项目的形状表示所针对的被试人群；项目图标颜色表示药物治疗效果针对的生物学机理。
图8. 阿尔茨海默病临床研究大汇总（10.1002/trc2.12179）
阿尔茨海默病的一些思考
虽然存在着诸多争议，但Aducanumab成功获批的同时也是各大药企和实验室的一针强心剂，势必带来更多对AD药物研发的关注。从患者的角度而言，有一个经过科学验证的药物出现至少给了一部分病患以希望，虽然这个药物目前仅在FDA获批，而且价格也是极为昂贵（每年需要花费5.6万美元），并且即便在其他国家获批也未必见得能纳入医保，一般手术患者仍然难以负担，但小编个人认为就目前AD给人带来的绝望而言，第一款针对潜在AD病因的药物上市对于增加药企和患者的信心仍然是有正面作用的。但仍然需要注意的是Aβ假说虽然已经存在了30年，大多数靶向性生物药也是针对其进行开发的，但AD的发病机理仍未明晰，Aβ假说在没有更有说服力的假说出现之前仍然是AD药物研发的主要方向。虽然很可能淀粉样蛋白沉积只是AD的“果”，而非真正的“因”，正如很多AD研究者经常用到的比喻，Aβ好比是一个火把，不小心点燃了整个森林，引起了森林大火（脑功能紊乱），即便消防员很快找到了火把并将火把上的火扑灭（清除掉Aβ），但却已经对整个森林大火（突触的消失和神经元的死亡）于事无补了。