肥胖者的福音！Nature发现脂肪细胞产热的关键蛋白
“每逢佳节胖三斤”，今年过年你胖了吗？肥胖是体内脂肪积聚过多而导致的一种状态，通常是由于食物摄入过多或机体代谢的改变造成的。人体的胖瘦程度由脂肪细胞的数量和大小决定，体内的脂肪细胞可分为白色和棕色脂肪细胞两大类，白色脂肪负责储存多余热量，棕色脂肪负责分解引发肥胖的白色脂肪。通过激活棕色脂肪细胞产热，提高机体能耗，已成为治疗肥胖及代谢相关疾病的研究热点。
无意义肌酸循环是指线粒体肌酸激酶将ATP上的高能磷酸键转移到肌酸上，生成磷酸肌酸和ADP，然后磷酸酶水解磷酸肌酸再生肌酸，继续参与新一轮无效循环的过程。先前研究表明，该环节可以驱动脂肪细胞的产热呼吸，然而，这种无效循环中的关键蛋白还未被确定。
近日，加拿大麦吉尔大学的研究人员在顶级期刊《Nature》上发表了题为“Creatine kinase B controls futile creatine cycling in thermogenic fat”的文章，揭示了脂肪细胞中调节无意义肌酸循环的关键蛋白——肌酸激酶B（CKB），并验证了CKB对脂肪细胞产热和生命体代谢的重要作用。
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03221-y
研究人员首先使用同位素法来研究棕色脂肪细胞中的肌酸激酶活性，发现棕色脂肪细胞表现出强大的肌酸激酶活性。并通过定量蛋白组学进一步确定了CKB是棕色脂肪细胞中最丰富的肌酸激酶。
为了进一步研究CKB表达在脂肪细胞中的生理调节作用，研究人员让小鼠分别暴露在寒冷环境（6℃）和高温环境（30℃）中，结果发现在冷暴露的棕色脂肪组织中，CKB mRNA 的水平显著增加，说明CKB参加棕色脂肪细胞的产热过程。
已有研究证明，脂肪产热过程受到cAMP调控，通过β3-肾上腺素通路促进。研究人员使用药理刺激β3-肾上腺素受体发现CKB mRNA的水平明显增加，这说明CKB表达在cAMP介导的产热通路下游，并调控CKB蛋白含量的产生。
CKB表达受cAMP信号通路调节
接下来，研究人员使用shRNAs沉默CKB基因的表达，发现敲低CKB不会影响棕色脂肪细胞的分化，但是会降低细胞的耗氧量，说明CKB主要调节线粒体ATP的降解。同时，敲低CKB不会改变非产热细胞的呼吸作用，除CKB以外的肌酸激酶也不会改变棕色脂肪细胞的呼吸，说明CKB是有选择性的调节棕色脂肪细胞的呼吸。定量蛋白组学和亚细胞定位进一步确定了CKB广泛存在于线粒体中。
CKB靶向线粒体并调节无意义肌酸循环
随后，研究人员确定了无意义肌酸循环是产热脂肪细胞的独特特征，并验证了CKB作为脂肪细胞中线粒体肌酸激酶，是无意义肌酸循环所必需的。通过构建敲除CKB基因的小鼠，研究人员发现在饮食量一定的情况下，敲除基因的小鼠积累的脂肪更多，更容易肥胖，而且空腹的血糖更高，胰岛素的敏感度也受损。这说明CKB可以促进代谢健康。
敲除CKB基因小鼠的空腹血糖和胰岛素敏感度
总的来说，这项研究说明了在脂肪细胞产热过程中，CKB是所有肌酸激酶中最具有活力的，通过调控CKB的生成，或许能减少因为肥胖而导致的并发症。
参考资料：
1.Creatine kinase B controls futile creatine cycling in thermogenic fat