【有机】德国美因茨大学Waldvogel课题组Angew：（杂）芳烃，SO2和胺类化合物通过电化学直接合成磺酰胺
导读：
磺酰胺是药物和农用化学品中常见的骨架，在非预官能化的芳族化合物上直接引入磺酰胺基团的方法尚未实现。近日，德国美因茨大学Siegfried R. Waldvogel教授课题组首次报道了由（杂）芳烃、SO2和胺类化合物经电化学脱氢过程直接合成磺酰胺的策略。在该反应中，胺基亚磺酸盐既作为反应物，也作为电解质。此外，反应涉及芳基化合物的直接阳极氧化和胺基亚磺酸盐的亲核进攻的过程。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202016164）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文：
磺酰胺类药物由于具有独特的抗菌特性，已被WHO列为“高度重要的抗菌剂”。Gerhard Domagk因将其作为抗菌化学治疗剂，从而获得1939年诺贝尔奖。尽管在自然界中很少存在磺酰胺类化合物，但它们却具有多种生物活性（Scheme 1），如蛋白酶抑制剂Fosamprenavir（1）是抗HIV前药，氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide，2）是抗高血压药物，血管舒张药西地那非（Sildenafil，3）可用于治疗勃起功能障，丙磺舒（Probenecid，4）是治疗痛风的药物等。此外，磺酰胺也是农药、增塑剂、染料等中常见骨架。因此，高效合成磺酰胺的方法一直备受关注。
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传统上，胺与磺酰氯反应可直接合成磺酰胺（Scheme 2）。但是，磺酰氯对湿气敏感，不耐储存，并且需要通过苛刻的反应条件来制备。Willis等报道了铜催化芳基硼酸、DABSO（SO2源）和胺类化合物合成磺酰胺的方法，然而该反应存在反应条件苛刻、DABSO的成本高、芳烃需预官能化等弊端。最近，Noël等通过电化学实现胺和硫酚的反应以合成磺酰胺，但该方法也存在一定的局限性，如需要额外的电解质以及使用对空气敏感、有毒且有臭味的苯硫酚。在本研究中，Waldvogel课题组首次报道了由（杂）芳烃、SO2和胺类化合物通过电化学C–H活化进行多组分反应，直接一步合成磺酰胺化合物。值得注意的是，胺和SO2形成的胺基亚磺酸盐中间体在反应中既作为亲核试剂，也作为电解质。同时，该反应将SO2以原子经济的方式掺入化合物中，避免了其他昂贵的SO2源的使用，并以廉价的电作为“绿色”氧化剂。BDD电极和溶剂HFIP的组合对于反应至关重要，并且BDD电极的长寿命以及HFIP的可回收性使这种方法对环境更加友好。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于课题组前期的研究成果，作者选择了1,2,3-三甲氧基苯、吗啉和SO2作为模型底物进行条件优化，并获得两个区域异构体磺酰胺5a和5b（6:1）（Scheme 3）。随后，作者对反应条件进行了进一步的优化（Table 1）。最终，当以BDD（硼掺杂金刚石）为电极，以HFIP:MeCN=1:1为溶剂，电流密度为12 mA/cm2，电荷量为3.5 F时，底物在室温下反应， 以72%的收率获得目标产物5a。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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在获得最佳反应条件后，作者首先对芳烃的底物范围进行了扩展（Scheme 4）。当使用1,4-二甲氧基苯时，可获得收率高达80%的磺酰胺产物6。含有卤素取代的底物也可顺利进行反应，获得相应的产物7a/7b-12，这为进一步偶联反应提供了多种可能。邻苯二甲醚的磺酰胺衍生物的综合收率为79％（13a/13b）。以2-甲基-1,4-二甲氧基苯和2,4-二甲基苯甲醚为底物，反应分别形成比例相近的区域异构体14a/14b和15a/15b。磺酰胺16（37％）和17（34％）的收率相近，苯并二恶烷衍生物18a/18b的收率为79％，噻吩衍生的杂环结构19仅获得11％的收率，苯并二恶唑衍生物20收率为42％，含卤素的苯并二恶唑收率也较低（21：26％，22：25％）。此外，两种含有烯烃官能团的天然产物甲基丁香酚（methyleugenol）和黄樟脑（safrol）也成功的合成了相应的磺酰胺衍生物（23：23％，24：16％）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者对胺类的范围进行了扩展（Scheme 5）。反应结果表明，二异丁胺（25）、氮杂环庚烷（26）、2-甲基哌啶（27）、四氢异喹啉（28）均可顺利反应，收率为55-80%。而以二丙胺（29）和吡咯烷（30）为底物时，反应收率偏低。其次，伯胺的收率偏低，如苄胺衍生物31。此外，以(L)-脯氨酸甲酯盐酸盐作为胺底物，可以24%的收率获得磺酰胺产物32。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了进一步证明反应的实用性，作者将7的合成规模从0.6 mmol扩大到8.0 mmol，同样获得了预期的结果，以85％的收率得到目标产物（Scheme 6）。
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根据相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 7）。首先，芳烃底物经阳极氧化形成自由基阳离子中间体。随后，胺基亚磺酸盐对其进行亲核进攻，得到磺酰胺碳自由基中间体。最后，磺酰胺碳自由基中间体再经氧化即可获得磺酰胺产物。此外，SO2在阴极反应发生还原反应。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：本文首次报道了由非预官能团化的富电子（杂）芳烃、SO2和胺类化合物直接合成磺酰胺的方法。该反应使用廉价的电作为“绿色”氧化剂，使用SO2作为底物更具原子经济性。值得注意的是，原位形成的胺基亚磺酸盐起亲核试剂和电解质的双重作用。此外，反应涉及芳基化合物的直接阳极氧化以及胺基亚磺酸盐的亲核进攻过程。