试验发现,分子导向疗法可改善mRCC患者的缓解

2020年ESMO虚拟大会上展示了对照二期,生物标记物导向的BIONIKK试验的结果,该结果支持使用分子导向一线疗法增强转移性肾透明细胞癌(ccRCC)患者的缓解

试验概述
根据试验结果,在目标队列可评估患者(TCE;n=154)中,纳武单抗(nivolumab,Opdivo)单药疗法(A组)的客观缓解率(ORR)为39.3%,纳武单抗加易普利姆玛(ipilimumab,Yervoy)(B组)为44.5%,TKI(C组)为50%。附加队列可评估患者(ACE;n=33)中,ORR分别为41.7%、54%和25%。
试验让4组肿瘤微环境组成不同和舒尼替尼(sunitinib,Sutent)治疗后预后不同的患者随机接受上述3种治疗方案中的1种。这些亚型是通过对先前冷冻的ccRCC标本转录组数据的分析确定的。
第1组(ccrcc1)和第4组(ccrcc4)分别为“免疫低”和“免疫高”,使用舒尼替尼的预后不良。相反,第2组(ccrcc2)和第3组(ccrcc3)的患者分别患有“高血管性”和“正常样”肿瘤,使用舒尼替尼的预后良好。
第1组和第4组随机接受纳武单抗或纳武单抗联合易普利姆玛。第2组和第3组随机接受该联合方案或医生选择的TKI与舒尼替尼或帕唑帕尼(pazopanib,Votrient)合用。
在第1组中,单独使用纳武单抗(n=29)的ORR为20.7%。纳武单抗和易普利姆玛联合(n=33)的ORR为39.4%;其中6.1%为完全缓解(CR),33.3%为部分缓解(PR)。

第4组单独使用纳武单抗(n=14)的ORR为50.0%,而纳武单抗和易普利姆玛联合用药(n=17)的ORR为53.0%。CR率分别为7.1%和11.8%。PR率分别为42.9%和41.2%。
在第2组,TKI(n=26)的ORR为53.8%,而联合方案(n=29)的ORR为48.3%。另外,13.8%接受联合用药的患者出现CR
最后,第3组接受TKI(n=2)治疗的患者的ORR为0%,而接受纳武单抗和易普利姆玛联合治疗的为25.0%(n=4)。两种治疗方案均未出现CR。
法国巴黎Hôpital Européen Georges-Pompidou医疗肿瘤学家Yann-Alexandre Vano博士在虚拟会议上说:“BIONIKK试验为患者选择TKI疗法、纳武单抗单药疗法、还是纳武单抗/易普利姆玛联合疗法提供了依据。我们发现单独使用纳武单抗治疗ccrcc4肿瘤的缓解率最高,且缓解持久。”
Vano博士补充道:“这些高度浸润的肿瘤的不良预后,似乎可以通过抗PD-1治疗逆转在ccrcc1肿瘤患者中,似乎需要联合应用纳武单抗和易普利姆玛。在ccrcc2肿瘤患者中,TKI在16个月的随访中实现了非常高的缓解率。”
试验设计
入选的患者必须患有具有透明细胞组织的转移性RCC,尽管易位癌患者也可以入选。此外,患者必须在转移性环境中未接受过治疗,ECOG表现状态为2或以下,并且有冰冻肿瘤组织可供检测。
对冷冻组织标本进行35基因标记的定量逆转录PCR,以此将患者分为4个分子组。根据分类,患者被随机分配到各自的治疗组。
单剂纳武单抗剂量为240mg,每2周静脉注射一次。联合方案包括静脉注射(IV)3mg/kg纳武单抗加静脉注射1mg/kg易普利姆玛,每3周给药4次,然后单独使用纳武单抗240mg。按推荐剂量给予舒尼替尼或帕唑帕尼。
试验结果
中位随访16个月1组中,联合应用纳武单抗和易普利姆玛中位无进展生存期(PFS)为8.0个月,而单独使用纳武单抗的PFS为4.6个月。在第4组,中位PFS分别为12.2个月和7.8个月。
第2组中,TKI组的中位PFS没有达到,而纳武单抗和易普利姆玛为10.4个月。在第3组,由于纳入的患者数量有限,Kaplan-Meier曲线没有显示出来。
第1组中,单独使用纳武单抗的中位缓解持续时间(DOR)为6.7个月,联合疗法的中位DOR为13.9个月。中位显效时间(TTR)分别为2.5个月和2.2个月。相比之下,第4组中,使用纳武单抗的中位DOR为15.0个月,而联合用药为12.3个月。中位TTR分别为2.2个月和3.5个月。
2组联合用药的DOR为12.0个月,而第3组为20.2个月。采用TKI,第2组的DOR为8.4个月;第3组的DOR不可评估(NE)。第2组和第3组联合疗法的中位TTR分别为2.3个月和2.2个月。TKI的中位TTR分别为3.1个月和NE。
Vano博士说:“主要发现是绝大多数患者在第一次CT扫描时都有反应,第4组单独使用纳武单抗治疗尤其如此。在第2组,大约30%的患者反应出现非常晚,在10个月后,这在TKI中非常少见。”
安全性
值得注意的是,与之前公布的数据相比,所有随机患者中没有出现新的安全信号。在A组(n=61)中,18%的患者观察到3级或4级治疗相关不良反应(TRAE)。在B组,44%的患者出现3级或4级TRAE。最后,在C组(舒尼替尼,n=33;帕唑帕尼,n=7)中,55%的患者出现3级或4级TRAE。
A组治疗相关死亡0例,B组1例,C组2例。
尽管早期,免疫细胞分布的转录组学分析显示,第4组肿瘤有最高水平的免疫细胞浸润,尤其是细胞毒性淋巴细胞。
结论
一个巨大的生物标记项目,包括转录组分析,原位蛋白表达,和循环免疫细胞分析,目前正在进行中”Vano博士总结道。
参考文献:
https://www.cancernetwork.com/view/bionikk-trial-sees-improved-responses-with-molecularly-guided-therapy-in-patients-with-mrcc
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