肺癌最前沿的精确疗法

20年来肺癌的治疗发生了天翻地覆的变化。2000年，在ASCO年会的全体会议上报告了ECOG 1594试验的结果。该研究证实了四种不同铂类化疗方案治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的可比性。客观缓解率约为20%，中位总生存期仅为8个月。就在一年前， docetaxel（多西他赛）被批准为晚期非小细胞肺癌的抢救性治疗方案，其缓解率低于10%，中位生存期为8个月。

对于是否应该对晚期NSCLC患者进行系统治疗，一直存在争议。肺癌长期存活或治愈的唯一可能是在可进行手术切除的早期阶段被诊断出来。然而，由于缺乏有效的筛查方法，早期诊断出的肺癌患者只有一小部分。

自2013年以来，肺癌的死亡率每年下降3%至6%，在过去的30年里，癌症相关的死亡人数减少了300万。

仅在2020年，FDA就批准了9种新的肺癌适应症，4种首次批准的新药物(selpercatinib、塞尔帕替尼, pralsetinib、普拉替尼, lurbinectedin、卢比替定, capmatinib、卡马替尼)和3种免疫治疗药物的新适应症。总之，在过去的几年里，NSCLC的治疗已经发生了转变。对于大部分晚期非小细胞肺癌患者来说，在不影响生活质量的前提下长期生存是一个现实的治疗目标。通过下一代测序方法进行的分子测试可以检测出至少7种可以用靶向疗法治疗的“分子驱动因素”。这些新药物治疗肿瘤的客观缓解率可达50%到85%，中位无进展生存期为10个月到25个月。

个体化治疗的第一步:EGFR和ALK抑制剂

 

个性化治疗的第一步是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的开发，并证明激活突变的存在与治疗敏感性有关。随后，新一代EGFR抑制剂问世，以改善疗效，克服耐药机制。突变受体特异性的增加提高了酪氨酸激酶抑制剂的安全性。提高抗脑转移活性也是新一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂成功的关键因素。

（塞尔帕替尼）

另一个重要的里程碑是2007年，发现间变性淋巴瘤激酶(ALK)的重组是某些肺癌患者的致癌驱动因素。随后，对ALK抑制剂进行了评估，为患者带来了巨大好处。6种不同的ALK抑制剂对晚期疾病患者具有强大的疗效，他们的中位生存期超过5年。

最近，通过直接靶向KRAS G12C癌基因(曾被认为是不可给药的靶点)，新药物诱导的缓解率约为32%。一项正在进行的研究的早期报告显示，一种抗体-药物偶联物治疗HER2突变的NSCLC患者，缓解率超过60%。综上所述，精确治疗的致癌靶点数量很快达到两位数，这将长期以来对个性化治疗的愿望带到最前沿。

个性化治疗的最新步骤:免疫检查点抑制剂

 

免疫检查点抑制剂的出现是抗肺癌进程中的另一个重要的里程碑。5种免疫检查点抑制剂已应用于临床实践。

（德瓦鲁单抗）

对于PD-L1高表达的患者(约占转移性NSCLC患者的30%)，单用pembrolizumab（派姆单抗）治疗的5年生存率为32%。同样，基于生物标志物的治疗选择可以根据PD-L1的表达水平，通过单独使用或与化疗联合使用来最大限度地发挥免疫疗法的好处。目前，ipilimumab（伊匹单抗）和nivolumab（纳武单抗）联合使用已被批准为第1种免疫检查点抑制的非化疗联合方案。希望将来会有更多这样的组合方案来克服耐药性，并扩大免疫疗法的益处。

免疫疗法也成功地融入到手术不可切除的III期非小细胞肺癌的治疗中，这是20年来该患者群体首次取得的重大成功，在化学放射疗法后再使用durvalumab（德瓦鲁单抗），其4年生存率约为47%。

未来十年:挑战与机遇

研究人员今后十年面临的挑战和机遇是显而易见的。其中包括:

1.通过倡导有效的烟草控制政策降低风险，特别是针对青少年使用电子尼古丁产品。

2. 通过加强对高危人群的CT筛查，早期发现肺癌，并改善目前在合格受试者中低于5%的低筛选率。

3. 开发新的治疗方法，克服对靶向治疗和免疫检查点抑制剂的耐药性。

4. 利用液体活检检测和治疗微小残留疾病。

5. 了解并解决肺癌治疗中的种族和其他差异。

6. 增加临床试验的应计费用，加快有希望的发现转向常规实践。

参考资料：

1. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al: Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 346:92-98, 2002.

2. Howlader N, Forjaz G, Mooradian MJ, et al: The effect of advances in lung-cancer treatment on population mortality. N Engl J Med 383:640-649, 2020.

3. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al: Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350:2129-2139, 2004.