陈根：免疫治疗自损八百，如何抵抗其毒性？

文/陈根

“癌症免疫治疗”作为一种通过增强人体本身的免疫系统，清除体内的肿瘤细胞的新型疗法，与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。由于其优异的治疗效过，免疫治疗也被称为“癌症治疗的第三次革命”。

然而，正如过去所有开发的癌症治疗方法一般，免疫治疗也没逃过“杀敌一千，自损八百”的结局，不良反应总是相伴而生。当免疫系统被如此密集地激活时，由此产生的炎症反应可能会产生有害影响，有时会对健康组织造成重大损害。

基于Aetna全美健康保险数据库的研究发现，患者每年因免疫相关不良事件（irAE）住院的总发生率为3.5%，其中接受PD-1抑制剂治疗的患者占3.3%、接受PD-L1抑制剂治疗的患者占1.1%、接受CTLA-4抑制剂治疗的患者占3.9%、接受联合治疗的患者占7.3%。

但一直以来，免疫治疗的的毒性都没有得到很好的理解，这也是使用免疫疗法的一个主要障碍。现在，来自日内瓦大学和哈佛大学医学院的科学家们则称，他们已经成功地确定了有害的免疫反应和那些针对肿瘤细胞的反应之间的区别。这或将为减少副作用的癌症治疗铺平道路。

研究人员利用在CHUV和HUG接受治疗的遭受这种毒性反应的病人的肝脏活检样本，研究了起作用的细胞和分子机制，以揭示相似性和不相似性。

具体来说，在免疫疗法相关的毒性反应中，巨噬细胞和中性粒细胞群负责攻击健康组织，但不参与杀死癌细胞。相反，另一种细胞类型——树突状细胞群则不参与攻击健康组织，但对消除癌细胞至关重要。树突状细胞非常罕见，而巨噬细胞和中性粒细胞则更为常见。

此次研究的发现与此前的想法相反，这些巨噬细胞不一定能抑制炎症，但在免疫疗法的刺激下，可以在它们所在的健康组织中引发有害的炎症反应，从而解释了为什么毒性会影响不同的器官。

当巨噬细胞被药物激活时，它们会产生炎症性蛋白。这些反过来又激活了中性粒细胞，后者执行毒性反应。研究人员认为，这为通过操纵中性粒细胞限制免疫疗法的副作用提供了可能性。

进一步的研究中，研究人员通过研究小鼠的免疫反应证实了他们的发现，这些小鼠的细胞活性是用遗传工具来调节的。他们能够确定一个可以被利用来消除这些副作用的漏洞。

事实上，中性粒细胞产生一些对毒性发展很重要的因素，包括TNF-α，这可能是一个治疗目标。TNF-α抑制剂已经被用于调节关节炎患者的免疫反应，也许在癌症治疗中也可以用来抑制免疫疗法中中性粒细胞的毒性作用。

近年来，学界对放化疗的毒副作用已经十分了解，但对癌症免疫疗法的副作用还处于探索阶段。免疫治疗的相关毒性可分为免疫相关皮肤毒性、内分泌疾病、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺炎以及罕见的免疫相关毒性等，因此亟需寻找有效的应对方法来改善患者的痛苦，而研究的日益深入，也将为减少免疫疗法副作用提供更多可能。