科研 | Nat Rev Mocrobiol：宿主在短暂感染的刺激下，将磺酸牛磺酸作为一种营养物质来训练肠道微生物群并提供抗性
编译：木木夕，编辑：茗溪、江舜尧。
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微生物群保护宿主免受感染，这一过程被称为定殖抵抗，该过程包括各种直接/间接或宿主介导的抑制机制。然而，感染本身是如何影响这一基本过程在很大程度上仍然是未知的。当前，Stacy等人提供的证据表明，发现先前被感染宿主的肠道微生物群对感染表现出了更强的抵抗力，这种长期的功能重塑与胆汁酸代谢的改变有关，从而导致利用磺酸牛磺酸的类群扩张。值得注意的是，单独供应外源牛磺酸就足以引起微生物群功能的改变并增强抗性。从机制上讲，牛磺酸促进微生物群产生硫化物（一种细胞呼吸抑制剂），这是许多病原体入侵宿主的关键。因此，药物对硫化物的隔离扰乱了微生物群的组成，促进了病原体的入侵。总之，这项工作揭示了一个过程，通过这个过程，宿主在感染触发后，可以将牛磺酸作为一种营养物质来滋养和训练微生物群，促进其对后续感染的抵抗力。
论文ID
DOI号：10.1038/s41579-021-00513-y
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41579-021-00513-y
Web results那不勒斯腓特烈二世大学
研究背景
宿主超生物的微生物群为病原体的入侵提供了一个强大的屏障。值得强调的是，抗生素治疗对微生物群的附带损害往往会导致高度难治性抗生素耐药病原体的扩大。在全球范围内，耐抗生素病原体每年导致70多万人死亡，预计在未来几十年里，这将继续是全球死亡的一个主要原因。因此，有必要制定策略来维持或改善宿主抗菌素防御。微生物免疫的一个方式就是定殖抵抗，即微生物群抵抗病原体定殖的能力。定殖抗性包括许多直接或间接的宿主介导的抑制机制。控制定殖抗性的因素以及与这一基本功能相关的多种机制仍有待于充分探索。免疫系统进化成功的一个决定性特征是它有能力发展先天和适应性记忆来对抗病原体，促进宿主对随后的感染做出更快速和更强健的反应。宿主对之前遭遇的记忆是否反过来塑造了微生物群还不清楚，微生物群就像免疫系统一样是高度动态的。
越来越多的人认识到病原体在重塑微生物群中的作用。例如，通过引发过度活跃的免疫反应，病原体可以接触到炎性副产品(如在通常厌氧生态位中升高的氧气，从而能够利用不可发酵的、严格呼吸的底物来生长)。由于在整个进化过程中感染的普遍存在，我们假设宿主生物体已经适应了利用感染引发的微生物群的策略，为自己的利益和更大的防御随后的感染。
我们正进入抗生素后的黑暗时代，在这个时代，一度可治愈的疾病可能会由于抗生素耐药性的扩散而威胁生命。未来一个可能的治疗途径是利用微生物群，例如粪便微生物群移植；然而，基于微生物群的治疗的一个障碍是微生物群巨大的个体间异质性。由于大多数有益的宿主-微生物相互作用是由广泛保守的代谢物介导的，治疗上选择代谢物，而不是它们的微生物靶点/生产者，可能有更广泛的成功。在这里，作者检验了先前的感染可能会增强元生物体的定植抗性，并且剖析潜在的分子机制将导致新的微生物群导向疗法的鉴定。研究结果发现，由短暂感染引发的宿主将牛磺酸作为一种营养物质来促进微生物群对随后感染的长期抵抗。
图片来源：施普林格·自然集团
Web results那不勒斯腓特烈二世大学
主要内容
为了研究感染对微生物群抗定殖能力的影响，作者使用致病性Klebsiella pneumoniae和接受野生小鼠微生物群的特定无病原体（SPF）小鼠（wildR模型），或先前感染过食源性病原体（ΔyopM）：Yersinia pseudotuberculosis减毒株的SPF小鼠（post-ΔyopM模型）。口服实验后，与对照组相比，wildR和post-ΔyopM小鼠对Klebsiella pneumoniae表现出更强的耐药性，而用post-ΔyopM小鼠的粪便微生物群对无菌小鼠进行常规处理，结果表明该微生物群足以产生对K. pneumoniae的耐药性。这表明Y. pseudotuberculosis感染重塑了微生物群，从而提供定植抗性。通过比较野生型小鼠和post-ΔyopM小鼠与它们各自的对照小鼠的微生物群，作者发现Deltaproteobacteria富集，这表明这些细菌可能促进定植抗性。
接下来，作者分析了wildR和post-ΔyopM小鼠的宏基因组，发现硫代谢富集，其主要来源是Deltaproteobacteria的宏基因组。Deltaproteobacteria利用含硫化合物如牛磺酸和硫酸盐进行厌氧呼吸。对wildR和post-ΔyopM菌群的宏基因组分析表明，牛磺酸促进了Deltaproteobacteria的扩张。与此一致的是，post-ΔyopM小鼠盲肠内容物中最显著的代谢物是牛磺酸，牛磺酸的主要来源是肝脏中产生的胆汁酸，牛磺酸结合胆汁酸，并且初级和次级胆汁酸也显著增加。作者发现，感染post-ΔyopM导致小鼠肝脏内的长期免疫增强和胆囊(储存胆汁酸)扩大。这些结果表明，短暂感染对宿主胆汁酸代谢有长期影响，导致肠道牛磺酸水平的增加，这可能会促进利用牛磺酸的Deltaproteobacteria扩张，值得注意的是，在具有复杂SPF菌群的小鼠肠道中，deltaproteobacterium Bilophila wadsworthia的富集足以增强对K. pneumoniae的抗性，这表明利用牛磺酸的Deltaproteobacteria有助于K. pneumoniae的定植抗性。
单独给小鼠补充牛磺酸可以增加小鼠对感染的抵抗力，将牛磺酸或空白载体处理小鼠的粪便菌群移植到无菌小鼠中，结果表明牛磺酸处理的菌群对肺炎克雷伯菌的抵抗力最强。宏基因组学研究发现，补充牛磺酸可以通过增加催化牛磺酸代谢的异源亚硫酸盐还原酶(dsr)基因的存在以及增加表达dsr的类群来重塑肠道微生物群，dsr也富集post-ΔyopM和wildR微生物群。
牛磺酸代谢的一种副产品是有毒气体硫化氢，作者证实在使用牛磺酸的小鼠中这种气体有所增加，硫化物是细胞呼吸的抑制剂。作者发现了强有力的证据支持一个模型，即高水平的牛磺酸，硫化物限制病原体获取氧气和非发酵底物，抑制感染；此外，药物隔离的硫化物导致肠道微生物释放的硫化物显著减少，并导致潜在致病性Enterococcus faecalis和Escherichia coli的扩张。
总之，本研究为牛磺酸和硫化物在肠道菌群抗感染训练中发挥关键作用提供了机制证据。通过探讨致病性暴露对定植抗性的影响，作者发现宿主超有机体通过用牛磺酸滋养其肠道微生物群来适应感染，这一策略有助于促进微生物群产生硫化物，并确保其增强对未来病原体入侵的抵抗力。
参考资料：
Apollo Stacy et al. Infection trains thehost for microbiota-enhanced resistance to pathogens. Cell, 2021, 184, 615-627. doi:10.1016/j.cell.2020.12.011.
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