综述 | Annu. Rev. Immunol：健康和疾病人群中微生物群的代谢物
编译：小范儿，编辑：小菌菌、江舜尧。
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新陈代谢是生物界间相互作用的最强有力的驱动因素之一，包括微生物与其多细胞宿主之间的相互作用。传统认为新陈代谢是满足能量需求，并为生物合成途径提供基石。现在，新陈代谢因其提供代谢物(代谢过程产生的小分子中间体)的作用而受到重视，以执行各种调节功能，调解微生物与宿主之间的共生关系。在这里，回顾了微生物衍生代谢物如何协调和支持宿主的生理反应，包括免疫、炎症、防御感染和代谢的机制理解的最新进展。了解微生物如何与宿主进行代谢交流，将为我们提供一个机会，更好地描述宿主与所有微生物（有益，致病和共生）的相互作用，并为探索治疗微生物驱动疾病的新方法提供机会。
论文ID
原名：Microbiota Metabolites in Health and Disease
译名：健康和疾病人群中微生物群的代谢物
期刊：Annual Review of Immunology
IF：21.429
发表时间：2020.04.26
通讯作者： Janelle S. Ayres
作者单位：美国加利福尼亚州拉霍亚，索尔克生物研究所诺米斯免疫生物学和微生物发病机制中心，分子与系统生理学实验室
综述目录
1 为什么感知代谢物
2 宿主是如何感知微生物代谢物的?
3 微生物群在健康和疾病中的代谢物
4 氨基酸代谢
5.胆汁酸代谢
6.血清素，儿茶酚胺和GABA
7.铁载体
8.硫化氢
9 展望
综述内容
1 为什么感知代谢物
宿主对微生物的检测是抵御病原体的必要手段，在宿主与微生物群相互作用的情况下，也有助于促进体内平衡的生理功能和健康。我们对微生物是如何被宿主检测到的最好的理解是，识别是由免疫系统介导的。特别是，先天免疫系统的种系编码模式识别受体(PRRs)可以检测到被称为病原相关分子模式(PAMPs)的微生物特有的保守分子模式。典型的PAMPs被描述为抵御病原微生物的第一道防线，我们现在认识到，微生物群编码的PAMPs感知对于该微生物群支持的寄主的生理功能至关重要，而这些识别和反应事件的失调可能导致疾病。然而，PRRs和PAMPs在宿主和微生物之间的沟通能力有限，而微生物衍生代谢物的识别拓展了两者之间的沟通模式。此外，PAMPs被病原微生物、良性微生物和有益微生物编码。代谢物的检测使寄主能够感知微生物群的代谢和功能状态，并可能为寄主区分病原性和非病原性寄主-微生物相互作用提供更好的背景线索。这一观点得到最近在小鼠胃肠感染模型上的研究的支持，研究表明微生物的代谢状态决定它是否会在其宿主体内引起疾病。感染可引起宿主的厌食症反应。Rao等证明在口服鼠伤寒沙门氏菌感染的小鼠中，厌食反应引起病原体在肠外传播，从而增加疾病和宿主死亡。通过遗传或饮食方法克服厌食反应可防止沙门氏菌增加毒力并促进宿主健康和生存。因此，对这种代谢状态的感知可能为宿主提供更好的线索，确定与微生物的特定交互作用是否具有致病性，以及是否对微生物进行防御反应。
2 宿主是如何感知微生物代谢物的?
微生物来源的代谢产物可以多种方式协调宿主反应（图1）。宿主可以直接检测微生物的代谢产物，协调宿主的进程和生理。哺乳动物的肠道由单个上皮层组成，该上皮层将微生物群与身体其余部分物理隔离。肠上皮直接感测微生物代谢物，诱导宿主的反应。例如，为了维持与肠微生物群的体内平衡关系，必须维持肠上皮层的屏障完整性。肠上皮细胞直接检测微生物的代谢产物，促进屏障的完整性。固有层位于上皮层之下，其中包含在黏膜免疫系统中起作用的大部分细胞。固有层的免疫细胞可直接感应代谢产物，诱导宿主反应。微生物代谢产物可以穿过肠道，并被肠外细胞和组织直接感知，触发宿主体内的生理变化。
代谢物还可以通过更复杂和间接的方式介导宿主和肠道微生物群之间的通讯，包括多种细胞之间的对话。肠道微生物群是由数以万亿计的细菌组成的，它们代表着数百种不同的物种。通过与宿主共同进化塑造微生物群的生态。微生物利用小分子代谢物维持群落结构，与群落中的其他物种竞争。例如，抗菌素是由细菌产生的次级代谢产物，这些细菌靶向群落中的其他微生物并影响微生物群的组成。对人类和动物的相关研究表明，生态系统的变化（一种称为营养不良）与宿主的疾病状态有关。因此，微生物群落代谢物可以影响宿主的一种间接方法是通过塑造微生物群落生态。一种宿主细胞类型对代谢物的感觉也可以用于与宿主的其他细胞类型进行通讯，协调宿主在肠道和全身部位的反应（图1）。
图1由微生物群产生的代谢产物可以通过多种方式诱导宿主的变化。
一组微生物产生的代谢产物可在局部和全身水平产生直接作用。这些代谢产物可局部影响屏障功能和免疫细胞群或固有层的功能。这些局部效应也可能导致下游全身效应。系统地，代谢物可通过主动或被动转运使肠上皮移位，并直接影响远端组织的器官功能或疾病。最后，微生物群会产生影响微生物群或病原体其他成员的代谢产物，从而改变其某些成员的整体组成或功能/行为。这些变化可能会对宿主在本地和系统层面产生间接影响。
3 微生物群在健康和疾病中的代谢物
3.1 短链脂肪酸
短链脂肪酸(SCFAs)，或挥发性脂肪酸，是少于6个碳的脂肪酸种类，是宿主-微生物群相互作用中研究最多的代谢物。微生物群产生的最常见的SCFA是醋酸盐，一种二碳SCFA;丙酸盐，三碳SCFA;和丁酸盐，一种四碳SCFA，通过发酵膳食纤维产生。哺乳动物不产生消化这些多糖的酶，因此它们未经消化通过小肠，在那里微生物利用它们作为能量来源，最终产品是SCFAs。SCFA的产生归因于肠道内的多种物种，其中富含可发酵纤维或微生物可利用的碳水化合物（MAC）的饮食对于维持这一细菌种群至关重要。在大多数情况下，发酵和SCFA生产对宿主有利。例如，SCFA丁酯通过SLC5A8的扩散或转运被结肠细胞用作能源。这对屏障功能至关重要，它通过将结肠腺细胞代谢转变为脂肪酸的氧化和上调紧密连接来维持低氧状态。丁酸盐和其他SCFAs的作用是通过细胞外受体对肠道上皮细胞和全身免疫细胞的识别而发生的。许多受体已经被鉴定出来，最初被命名为G蛋白偶联受体(GPRs) 41、43、109A、81和91，但它们分别被命名为游离脂肪酸受体3 (Ffar3)、Ffar2、羟羧酸受体2 (HCA2)、HCA1和琥珀酸受体1(SUCNR1)。
3.1.1 短链脂肪酸在免疫、炎症和感染中的作用。
SCFAs介导粘膜和全身性区室的稳态免疫（图2）。SCFA通过依赖于Ffar2的机制通过调节性T细胞（Tregs）诱导结肠免疫稳态。这些相互作用对于鼠模型中抗炎细胞因子IL-10的产生和保护免受结肠炎至关重要。SCFAs的抗僵直作用也与肠道上皮细胞中炎性小体的活化有关，导致炎症发作期间屏障功能增强和屏障破坏被阻止。SCFA（丁酸和丙酸）的抗炎能力在很大程度上与它们抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDACs）的能力有关。
图2 微生物来源的代谢产物对免疫系统的影响。
免疫系统和微生物组相互调节肠道稳态并控制炎症。吲哚是微生物产生的氨基酸（AA）衍生代谢产物，可诱导天然淋巴细胞产生调节性T细胞（Treg）分化和IL-22产生，导致抗菌肽（AMP）分泌。硫化氢（H2S）增强T细胞受体诱导的T细胞活化，也是Treg分化和功能所必需的。另外，H2S与结肠炎的消退有关。短链脂肪酸（SCFA）诱导肠上皮细胞中紧密连接蛋白的表达，促进肠屏障功能。此外，SCFAs诱导FoxP3表达产生Treg，并调节肠道巨噬细胞中的AMP表达。通过宿主Takeda G蛋白受体5（TGR5）和法尼素X受体（FXR）发出信号的胆汁酸可抗结肠炎。病原体获取细胞外铁对于毒力至关重要。中性粒细胞通过结合的铁载体的脂蛋白2（Lcn2）阻止铁的获取。铁载体和Lcn2复合物通过HIF1-α依赖性机制触发炎症。某些共生细菌还会产生微素，即抗菌肽，可以靶向病原体中的铁载体吸收系统。细菌来源的铁载体，例如肠杆菌素（Entobactin）（Ent），可抑制吞噬细胞中的中性粒细胞细胞因子生成，活性氧（ROS）生成，吞噬作用和脱粒。其他缩写：ILC3，先天性淋巴细胞3型。
除了肠道外，SCFAs还能调节对过敏和哮喘的保护作用。抗生素诱导的生态失调在小鼠模型中导致更严重的过敏性肺部炎症。SCFAs通过操纵T helper type 2 (Th2)细胞数量和降低循环中的IgE减轻抗生素相关的过敏性肺部炎症。此外，高纤维饮食的加入通过细菌产生的SCFAs(丙酸盐)减轻过敏性肺部炎症模型，该SCFAs通过ffar3依赖机制抑制Th2在肺部的反应促进。在发育和新生儿时期接触SCFAs也与在生命后期预防疾病有关。在怀孕的小鼠中，给高纤维食物或饮用水中的醋酸盐可以保护成年幼鼠免受哮喘模型的伤害。最近的研究表明，在小鼠生命的关键时期暴露于SCFAs，可以保护小鼠在成年后不受哮喘以外的免疫病理影响。与无特定病原体小鼠或在断奶期间（2周龄）定植的小鼠相比，在断奶或处于无菌状态的小鼠对抗生素的治疗导致成年后对结肠炎，过敏和结肠直肠癌。在断奶期间将SCFAs引入到小鼠身上，概括了微生物群对这些免疫病理的保护作用。所有这些都取决于在生命早期的这个关键时期内，RAR相关的孤儿受体γt阳性（RORγt+）Treg的诱导。
在小鼠模型中，SCFAs可以促进对感染的防御。丁酸盐促进巨噬细胞对感染性细菌(沙门氏菌、附着的侵袭性大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和啮齿柠檬酸杆菌)的抗性防御。丁酸也通过HDAC抑制介导病原体清除，使巨噬细胞代谢远离糖酵解。导致在巨噬细胞中诱导出强大的抗菌程序，包括与抗菌肽细菌相关的自噬蛋白，微管相关蛋白1轻链3α（LC3）。该机制对于抵抗体内沙门氏菌和啮齿类念珠菌感染也至关重要。丁酸盐还通过增强屏障功能来增强对艰难梭菌的抵抗力。SCFA还促进肠外部位的宿主防御。肠道菌群衍生的SCFA增加骨髓中巨噬细胞的前体，并改变巨噬细胞功能，限制流感感染小鼠的肺部病理。此外，丁酸盐会改变流感特异性CD8 + T细胞的代谢，降低流感感染小鼠肺中的病毒滴度。
微生物源的SCFAs可以提供独立于宿主免疫的直接抵抗感染。例如，小鼠体内产生丁酸盐的细菌(如梭状芽孢杆菌)的减少可通过细胞色素bd-II氧化酶依赖的方式增加结肠肠上皮细胞的氧合作用。这些条件有利于需氧肠道病原体(如沙门氏菌)，导致结肠炎的严重程度增加和病原体传播，表明SCFAs改变肠道的局部环境抑制感染。SCFAs还介导对肠道病原体的定植抗性。含有低水平共生拟杆菌的小鼠更容易受到沙门氏菌感染，因为丙酸盐水平的降低可以直接抑制沙门氏菌的生长。
乳酸是一种较少被研究的微生物源SCFA;然而，最近的研究支持它在健康和疾病方面的作用。Fractalkine趋化因子受体阳性(CX3CR1+)树突状细胞(DCs)与肠上皮结合，并将树突伸入肠腔以采集抗原进行处理。导致IgA和Treg诱导的下游产生，对于共生微生物和口服耐受性至关重要。CX3CR1 + DC通过GPR31识别乳酸盐对于肠腔感测和巡逻是必要的。此外，向小鼠施用乳酸盐足以抵抗和保护小鼠免受沙门氏菌感染。
3.1.2 短链脂肪酸对宿主代谢的影响
肠道菌群衍生的SCFA影响宿主代谢的许多方面（图3）。在小鼠模型中，丁酸盐和琥珀酸盐的施用会增加葡萄糖敏感性。高纤维饮食会增加微生物群产生的琥珀酸盐的腔内浓度，引起肠道糖异生，增加葡萄糖和胰岛素的耐受性。在没有肠葡萄糖6-磷酸酶（G6pc）的情况下，琥珀酸的有益作用会丧失。临床上，患有2型糖尿病的人微生物群中的SCFA产生细菌减少。在一项临床试验中，通过促进肠道中产生SCFA的细菌，使患者接受高纤维饮食，可以改善葡萄糖稳态。主要生产者为普氏杆菌，真细菌，乳杆菌和双歧杆菌。丁酸可能是有益的，因为大规模的微生物群研究将胰岛素敏感性和葡萄糖耐量的改善与丁酸的量联系起来。二甲双胍的治疗能力与肠道菌群与SCFA的产生有关，进一步支持丁酸在新陈代谢中的保护作用。在衰老过程中，微生物群落生态发生变化，粪便丁酸水平下降。最近，已经确定肠道 Akkermansia muciniphila的减少与小鼠衰老过程中管腔丁酸的消耗有关。这些减少导致胃肠屏障功能的下降，内毒素的易位，以及由先天免疫系统驱动的全身炎症。这种全身性炎症会触发老年宿主的胰岛素抵抗，可以通过施用 Akkermansia muciniphila纠正。
在小鼠实验研究中，通过肠道神经系统轴乙酸盐和丙酸盐宿主代谢之间存在一些负相关。在高脂饮食(HFD)的小鼠中，循环中的醋酸盐增加，通过激活迷走神经副交感神经增加胰岛素分泌，导致肥胖和代谢综合征，这取决于肠道菌群，因为这些反应在无菌小鼠中不存在。在另一项研究中，丙酸通过胰腺胰高血糖素的分泌刺激小鼠的高血糖症，刺激交感神经系统并释放去甲肾上腺素。
3.1.3短链脂肪酸与癌症
SCFAs被证明可以介导CRC的保护作用。同样，在没有癌症的情况下，丁酸盐可以抑制肠道干细胞增殖和延迟肠道创伤修复。然而，在一项单独的研究中，膳食纤维，特别是SCFA丁酸盐，与突变的杂合子腺瘤性息肉病大肠杆菌和错配修复蛋白敲除(APCmin/+MSH−/−)小鼠的息肉负荷增加和结果恶化有关。丁酸盐的增殖作用取决于当前肿瘤的代谢需求。丁酸仅在其代谢由葡萄糖推动时（Warburg效应）才通过ATP柠檬酸裂合酶依赖性机制通过组蛋白脱乙酰基酶抑制抑制癌细胞结肠癌细胞的增殖。这些研究的差异可能归因于小鼠模型，微生物群组成或生物体的差异。
4 氨基酸代谢
肠道微生物的氨基酸代谢涉及产生氨，胺，氮化合物，苯酚，吲哚和SCFA的前体。在宿主-微生物相互作用的背景下，色氨酸和左旋肉碱是研究最多的氨基酸。色氨酸在蛋白质含量高的食品（例如肉，坚果和鸡蛋）中含量很高。色氨酸的分解会导致产生特征明确的化合物，例如吲哚，色胺，5-羟色胺和犬尿氨酸。乳杆菌种表达色氨酸酶，是代谢色氨酸的最受赞赏的物种。然而，尚未进行代谢色氨酸的细菌菌株的大规模鉴定。饮食色氨酸产生的微生物衍生的吲哚包括但不限于吲哚丙酸，吲哚-3-乙酸盐，吲哚-3-醛，色胺和3-甲基吲哚。这些代谢物与核受体芳烃受体（AhR）相互作用，对宿主具有广泛的影响，包括对免疫，代谢，行为和寿命的影响（图2和图3）。
图3 微生物来源的代谢产物对代谢健康和疾病的影响。
食用高纤维饮食会增加肠道中短链脂肪酸（SCFA）的产生。研究表明，SCFA丁酸可提高2型糖尿病和肥胖症患者的胰岛素敏感性。已经提出丁酸盐通过增强肠中的屏障功能，降低循环脂多糖的水平。胆汁酸通过法尼醇X受体（FXR）的拮抗作用抑制高血糖症。二甲双胍治疗降低肠道内脆弱类拟杆菌的含量，这与胆汁酸糖去氧去氧胆酸（GUDCA）的增加有关。反过来，GUDCA抑制FXR，改善糖尿病患者的葡萄糖稳态。梭状芽胞杆菌将胆酸盐转化为脱氧胆酸盐，在肠道和血清素生产中诱导色氨酸羟化酶（Tph1）表达。反过来，改善止血效果并减少肠道运输时间。肥胖小鼠的胃肠道通常会耗尽芳烃受体（AhR）配体。给予AhR配体或乳酸杆菌属。通过诱导肠道L细胞中的胰高血糖素样肽1（GLP-1）改善高血糖症和肝脂肪变性。微生物群的某些成员从饮食中的左卡尼丁产生三甲胺（TMA），该三甲胺被宿主转化为三甲胺N-氧化物（TMAO），并与心血管疾病和肥胖症有关。微生物产生的铁载体加铁诱导秀丽隐杆线虫的发育和有丝分裂。其他缩写：AA，氨基酸；Ffar2，游离脂肪酸受体2。
像SCFA一样，源自肠道菌群的吲哚也可防止粘膜表面和全身慢性炎症（图2）。通常由微生物群产生的AhR激动剂，例如吲哚-3-丙酮酸（IPA）或6-甲酰基吲哚（3,2-b）咔唑（Ficz），可通过促进屏障完整性，支持粘膜细胞因子减弱实验性结肠炎的模型IL-22或抗炎Tregs。最近，已经建立了微生物群，AhR配体和对结肠炎的遗传易感性之间的直接联系。Caspase募集域家族成员9（CARD9）对于选择可代谢色氨酸并通过T细胞和ILC产生IL-22促进结肠炎恢复的肠道微生物至关重要。AhR配体的有益作用不仅是由于与肠道中淋巴样祖细胞的相互作用。在系统水平上，在中枢神经系统中星形胶质细胞上表达的AhR识别肠道细菌吲哚并限制多发性硬化症小鼠模型（实验性自身免疫性脑脊髓炎）的进展。此外，饮食色氨酸通过微生物群依赖性机制降低EAE的严重程度。
吲哚通过依赖宿主的机制防止感染。乳杆菌衍生的吲哚通过3型先天淋巴样细胞（ILC3）和T辅助17（Th17）细胞在粘膜表面诱导IL-22产生，增加抗菌肽的产生，导致对病原体（如白色念珠菌和肠道C）的定植抗性。吲哚还可以通过直接作用于病原体以下调毒力因子和毒素来防止感染。
微生物群的色氨酸代谢与代谢综合征和癌症有关（图3）。体重指数大于30或患有2型糖尿病的人的粪便AhR激动剂减少。HFD还可以降低小鼠的粪便AhR激动剂和活性。给予AhR激动剂，Ficz或色氨酸代谢的乳杆菌可挽救小鼠HFD引起的高血糖和胰岛素抵抗。有人提出保护的机制是增加肠上皮屏障的屏障完整性，并刺激肠道中的胰高血糖素样肽1（GLP-1）。最近已经描述肠中上皮特异性吲哚识别的次要作用。隐窝干细胞向上皮细胞过渡需要AhR，这会触发对甲氧甲烷/葡聚糖硫酸钠处理过的AhR上皮特异性敲除和CYP1A1上皮特异性过度表达小鼠结肠的干细胞增殖和肿瘤发生的敏感性。CYP1A1在AhR的上游起作用，因为它通过给它们充氧而降低AhR激动剂的可用性，导致其清除并降低了可用性。
除了直接影响宿主生理的氨基酸代谢物外，还有宿主与影响宿主的微生物协同代谢氨基酸的实例。在这些情况下，微生物和宿主对这些代谢物的操纵对于疾病的沉淀至关重要。例如，左旋肉碱（一种大量存在于红肉中的氨基酸）在胃肠道腔中被细菌转化为三甲胺（TMA）。TMA被宿主吸收并传递到肝脏，然后在肝脏中转化为三甲胺N-氧化物（TMAO）。TMAO水平升高会在小鼠模型中驱动动脉粥样硬化，这取决于肠道菌群的存在。另外，口服给予形成TMA的转化酶（TMA裂解酶）抑制剂可降低小鼠的TMAO血浆水平，减轻血栓形成。
宿主氨基酸代谢可影响微生物群氨基酸代谢。例如，宿主对氨基酸的分解会导致尿素的产生，尿素会排入胃肠道。在那里，细菌产生尿素酶，尿素酶将尿素水解为氨，可用于生产氨基酸。在克罗恩病患者的粪便样本中，氨基酸及其衍生物的合成与疾病的严重程度有关。在小鼠中，来自肠道微生物的高脲酶活性会加剧胃肠道炎症。尿素由肠道菌群产生氨会导致高氨血症和肝性脑病，对尿素酶活性较低的微生物群落的小鼠进行治疗可防止肝性脑病的严重性和死亡。
胆汁酸是宿主产生的化合物，经肠道细菌修饰后会被宿主识别，调节宿主健康的各个方面（图2和图3）。胆汁中的胆汁酸胆酸盐和鹅去氧胆酸盐是通过胆固醇的氧化在肝脏中产生，并与牛磺酸或甘氨酸氨基酸结合，称为胆汁盐。胆汁盐被分泌到胆管和Hering的胆管中，分支的含胆汁的导管最终将胆汁输送到上消化道。到达回肠的共轭胆汁盐可以被宿主重新吸收并传递回肝脏，维持胆汁酸池。但是，一旦胆汁酸进入肠道，细菌就会将其代谢为次级胆汁酸，即解偶联的初级胆汁酸，这取决于细菌对胆汁酸水解酶的表达。次级胆汁酸可以通过肠道菌群的进一步脱羟基化产生脱氧胆酸和石胆酸。
已经描述与胆汁酸结合的几种核和膜结合受体，基于它们在其他微生物产生的产物中特异性识别胆汁的能力进行分类。直接识别多种胆汁酸的受体是在大多数肠细胞中表达的法尼醇X受体（FXR）和位于称为L细胞的特殊细胞上的Takeda G蛋白受体5（TGR5）。其次要功能是识别胆汁的受体是孕烷X受体（PXR），维生素D受体（VDR）和组成型雄甾烷受体（CAR）。胆汁酸的识别导致多种宿主反应，影响宿主免疫力和代谢。操纵胆汁酸可以产生这些受体的激动剂和拮抗剂，使胆汁酸及其代谢终产物对健康和疾病的有益或有害影响变得非常复杂。
利用遗传小鼠模型，我们开始了解胆汁酸在调节炎症和免疫中的关键作用(图2)。FXR和TGR5敲除小鼠在化学诱导的结肠炎中表现出更高的先天免疫和更差的病理。FXR和TGR5激动剂对化学诱导的小鼠结肠炎有保护作用，提示胆汁酸可以抑制炎症免疫反应，并保护免疫病理。细菌代谢胆汁酸的能力也会影响胃肠道的免疫。在小鼠中，Bilophila wadsworthia细菌由于利用牛磺酸中的亚硫酸盐作为终端电子受体而在胆汁存在时繁殖。HFD会增加肝脏的初级胆汁分泌和胃肠道中的胆汁丰度，或者直接饲喂牛磺酸结合的胆汁酸，增加B.wadsworthia的丰度，并在遗传易感小鼠中引发结肠炎（IL-10- / −），表明胆汁酸对宿主健康和疾病的影响取决于环境，微生物群生态影响它们对宿主的影响。胆汁酸对抵抗胃肠道感染很重要。它们可以通过抑菌作用防止感染。用抗生素治疗小鼠会导致次级胆汁酸减少以及艰难梭菌的繁殖。更具体地说，Clostridium scindens是一种7-去羟化细菌，能直接抵抗艰难梭状芽孢杆菌的发芽。胆汁酸可通过诱导回肠抗菌肽，促进宿主的抗菌防御，介导对C. rodentium 和 Salmonella 的抵抗。
胆汁酸可通过对微生物群的影响影响宿主代谢(图3)。通过fexaramine激动剂激活FXR可改变小鼠肠道微生物群组成，增加葡萄糖耐量和血清GLP-1。用抗生素治疗小鼠则消除这种作用，表明fexaramine的作用依赖于肠道菌群。用抗生素治疗小鼠则消除这种作用，表明fexaramine的作用依赖于肠道菌群。然而，目前尚不清楚是哪些胆汁酸代谢物导致这些作用，以及它们是FXR的激动剂还是拮抗剂。
CRC患者血清和粪便中的次级胆汁酸增加。最近，两项研究发现肠道菌群与胆汁酸之间的联系，这与CRC的发展有关。首先，一项宏基因组学研究表明，CRC患者的微生物群的胆碱三甲胺裂解酶编码基因显着增加，该基因通过TMA的产生调节胆汁的代谢。同样，一项荟萃分析评估来自八项研究的768例对照和CRC患者，并鉴定与CRC显着相关的多种细菌，包括 Fusobacterium, Porphyromonas, 和 Prevotella。这项研究的元基因组数据发现，CRC患者的梭状芽胞杆菌属物种中的7α-脱羟基途径富集。现在已经使用胃肠道肿瘤发生的小鼠模型（APCmin / +）揭示胆汁酸可以促进CRC发病机理的直接机制。HFD结合胃肠道肿瘤发生的遗传易感性改变小鼠的粪便胆汁酸库。这些胆汁酸拮抗FXR，引发干细胞DNA损伤[含亮氨酸富重复的G蛋白偶联受体5 (LGR5+)]，导致肿瘤增殖。可以通过口服FXR激动剂挽救小鼠，防止DNA损伤并提醒胆汁酸池，防止干细胞增殖。由于胆汁酸在宿主体内不断循环，它们也被归因于胃肠道外的癌症。在最近的一项研究中，通过自然杀伤T (NKT)依赖机制，共生微生物操纵肠道中的初级胆汁酸导致肝肿瘤的发生，而这一机制被抗生素所逆转。
神经递质血清素，儿茶酚胺和GABA已成为宿主-微生物相互作用的关键调节剂。血清素是一种在动物大部分器官中发现的单胺，除了神经传递外，还参与许多生理过程。它是由色氨酸在包括羟基化和脱羧作用的两步反应中合成的。在动物中，第一个反应是通过色氨酸羟化酶（Tph1 / 2），然后是芳香族1-氨基酸脱羧酶（AAAD）进行的。儿茶酚胺是一组单胺，包括多巴胺，去甲肾上腺素和肾上腺素。它们由氨基酸酪氨酸按植物和动物保守的途径顺序合成。首先，将酪氨酸羟基化为1-DOPA，然后将其脱羧为多巴胺。进一步羟基化将多巴胺转化为去甲肾上腺素，最后被甲基化形成肾上腺素。或者，多巴胺可以由痕量胺酪胺合成。在动物中，儿茶酚胺主要在中枢神经系统和肾上腺中合成。调节交感神经系统，新陈代谢和免疫功能的记忆和应激反应。最后，GABA是一种非蛋白氨基酸，源自谷氨酸的脱羧作用。它是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，有助于行为调节，新陈代谢以及可能的免疫功能。
对无菌小鼠的研究表明，微生物群对于维持宿主体内5-羟色胺，儿茶酚胺和GABA的体内稳态水平是必要的。与常规动物相比，无菌小鼠的血清，血浆，结肠组织和粪便中的血清素减少。同样，无菌小鼠的盲肠中多巴胺和去甲肾上腺素水平降低。无菌小鼠的血浆和粪便中的GABA较少，通过饮食或抗生素引起的微生物群扰动对宿主GABA水平有不同的影响。喂食HFD并用万古霉素治疗的小鼠，盲肠中的GABA水平降低，而用甲硝唑治疗的小鼠中GABA升高。当给小鼠喂食生酮饮食时，海马中的GABA水平升高，这会受到抗生素治疗的影响。
微生物群如何影响宿主中的神经活性化合物？一种可能性是微生物本身就是神经活性化合物的来源。为此，大肠杆菌K12可产生5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素。在粪肠球菌和从大鼠空肠分离的粪肠球菌中也检测到多巴胺的产生。在唾液链球菌和人双歧杆菌短双歧杆菌的培养物中检测到GABA的产生。值得注意的是，人类肠道常住的脆弱拟杆菌（Bacteroidesfragilis KL1758）产生的GABA对于共生细菌KLE1738的体外生长至关重要，该细菌是一种新近鉴定的细菌，它依赖于GABA作为唯一的碳源。此外，在常见食品（如奶酪和泡菜）中发现的发酵菌微生物是GABA的专业生产者（在124中进行了评论）。
肠内定殖菌群还有其他工具可调节肠道中单胺的浓度和活性。在血液中自由循环的5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素与肝脏中的葡萄糖醛酸苷部分相连，使它们失活。葡萄糖醛酸苷化后，它们会在胆汁中排泄到小肠，在那里表达葡萄糖醛酸苷酶的常驻细菌会除去葡萄糖醛酸苷化合物，并在管腔中释放出活性的生物胺。常驻细菌通过Entner-Doudoroff途径（是糖酵解的细菌替代途径）分解葡萄糖醛酸部分，为TCA循环产生丙酮酸。内腔中游离单胺的命运尚不清楚。它们可能被肠上皮吸收并以称为肠肝循环的过程重新进入宿主循环。实际上，血清素转运蛋白在肠上皮的顶膜中表达。另一个可能性是，常驻细菌能够摄取单胺并将其用作抗氧化剂，生长因子或通讯信号。了解微生物与宿主之间这种共生关系的生理相关性，需要进行令人兴奋的未来研究。
最后，微生物可以调节宿主对神经活性化合物的合成。两项独立研究发现，以芽孢形成细菌（Spb）（主要包含梭菌物种）定居在无菌和抗生素治疗的小鼠中，会增加血清素水平和Tph1表达。Yano等发现直肠给予Tph1抑制剂PCPA会损害小鼠肠道中Spb定植后结肠组织中血清素的增加，并降低传统小鼠中血清素的水平。这些结果表明，肠道Spb定植诱导的5-羟色胺升高是宿主衍生的。此外，肠道内容的代谢组学确定脱氧胆酸盐在用常规微生物或Spb定殖后会增加。脱氧胆酸盐是由宿主来源的胆酸盐中的梭状芽孢杆菌产生的次级胆汁盐。以常规小鼠中发现的水平在肠道内腔中施用脱氧胆酸盐会增加无菌小鼠结肠和血清中的血清素。然而，仍然不了解脱氧胆酸盐如何导致肠嗜铬细胞中Tph1功能的诱导。这些研究表明一种有趣的宿主-微生物关系，即宿主产生胆汁酸并将其释放到小肠中以帮助消化，并且常驻肠道微生物摄取胆汁酸并对其进行修饰以实现自身的益处。就梭状芽孢杆菌而言，该过程可用于两个目的：首先，梭状芽孢的萌发需要胆酸盐的摄取和脱氧胆酸盐的产生；其次，脱氧胆酸盐进一步诱导宿主产生5-羟色胺的产生，促进胃肠蠕动。导致梭状芽孢杆菌的传播，进入环境和新宿主。
无菌小鼠的肠道运输时间增加，止血功能不良（图2）。Spb对无菌小鼠的定殖可减少肠道运输时间并改善血液凝固。通过用Tph1抑制剂PCPA治疗小鼠会削弱这种作用，证明Spb通过调节血清素的宿主产生而影响宿主生理。在果蝇果蝇中，肠道中组蛋白脱甲基酶KDM5的敲低导致果蝇社交行为缺陷和IMD / Rel先天性免疫信号通路的活性增加。有趣的是，缺乏KDM5的蝇具有5-羟色胺增加和微生物群改变的特征，即植物乳杆菌减少。值得注意的是，KDM5功能丧失突变，高血清素血症和微生物群失调与自闭症谱系障碍有关。向KDM5缺陷型果蝇施用植物乳杆菌可降低血清素水平，并改善社交行为。此外，这些作用是由果蝇的先天免疫系统介导的，并突出一个复杂的组织，在该组织中，宿主与微生物的双向相互作用调节微生物群和宿主的适应性。此外，这些研究表明，肠道中的两个不同细菌群落对宿主体内血清素水平的作用相反。与此相符，万古霉素治疗可降低宿主GABA水平，而甲硝唑可提高宿主GABA水平。此外，与无菌小鼠相比，同时具有阿克曼属和拟杆菌属的无菌小鼠海马中的GABA升高，癫痫发作减少。鼠李糖乳杆菌的口服给药在小鼠中具有抗焦虑作用，并且这些依赖于迷走神经信号传导。将精神分裂症患者的粪便移植到无菌小鼠体内，会增加海马中的GABA并改变其行为。然而，将这些微生物与其宿主的神经元和行为效应联系起来的机制仍有待描述。宿主还通过产生神经活性化合物来影响微生物群。Tph1-/-小鼠的外周血清素含量降低，其肠道微生物组成与Tph1-/-小鼠不同。可能是血清素向肠腔的排泄减少对某些微生物种群的生长造成的，或者是血清素的免疫调节作用和免疫系统塑造微生物群的能力间接造成的（第143页）。总而言之，这些研究突出了宿主-微生物相互作用的复杂性，并暗示神经活性化合物作为多功能化学品的作用，可以作为微调和协调微生物与宿主行为，代谢和适应性的相互交流系统。
7.铁载体
除了伯氏疏螺旋体（Borreliaburgdorferi）外，铁是所有生命系统中必不可少的微量营养素。微生物从环境中获取铁的一种方式是通过生产铁载体，即低分子量的次级代谢产物。正在进行的研究表明，铁载体不仅可以促进铁的摄取，而且还可以通过铁稳态的改变来调节宿主的生理反应。
当寄主生态位定植时，共生和致病微生物都需要铁载体的产生和吸收。缺乏铁载体肠杆菌素（Ent）的大肠杆菌突变体在鼠肠中的定殖能力不足。此外，宿主可以靶向微生物铁载体，防止铁被盗。脂蛋白2（Lcn2，也称为NGAL，铁蛋白28或24p3）是一种由嗜中性粒细胞产生的免疫效应子，可识别并结合儿茶酚铁。Lcn2在感染期间被高度诱导。缺乏Lcn2的小鼠更容易受到嗜铁性病原体的感染，这表明Lcn2在螯合铁中的重要性。
考虑到铁的获取的重要性，铁载体会推动种内合作和竞争。在复杂的微生物群落中，细胞外代谢物交换为邻近的微生物提供生长因子，但也可以促进毒力。铁载体还介导铁缺乏条件下微生物之间的激烈竞争。空肠弯曲菌编码一种周质蛋白CeuE，该蛋白与Ent的水解产物结合，可能是一种偷猎胞外铁的策略。有趣的是，肠杆菌科细菌会产生微素，有时带有铁载体样部分的抗菌肽，可靶向铁载体吸收系统，杀死邻近细菌。益生菌大肠杆菌Nissle 1917需要铁载体和EcN，这是一种微球蛋白，可以与发炎的肠道中的大肠杆菌和沙门氏菌竞争。最后，铁载体可能通过防止铁的吸收而直接抑制竞争细菌的生长（图2）。
除了宿主微生物或微生物对铁的竞争之外，最近的研究表明铁载体可以调节免疫细胞的功能和炎症。E. coli Ent可以螯合嗜中性白细胞胞内铁，并防止活性氧，嗜中性白细胞胞外陷阱，脱粒和吞噬作用。此外，过量生产Ent的大肠杆菌突变体抑制嗜中性粒细胞髓过氧化物酶活性并促进体内定植。炎症的调节似乎是由铁载体-Lcn2相互作用和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的激活介导的，已知该因子可调节血管生成，铁代谢，糖酵解和炎症。分离链霉菌的去铁胺处理肠道上皮细胞可在培养的人肠道上皮细胞中诱导IL-8的产生。Ent与Lcn2的结合可通过HIF-1α信号传导刺激呼吸道上皮细胞的炎症细胞因子。有趣的是，HIF-1α激活是抵抗小肠结肠炎耶尔森氏菌所必需的，它可激活淋巴集结中的HIF-1α。肺炎克雷伯菌铁载体也促进HIF-1α的稳定和炎症。但是，在这种情况下，炎症会促进病原体的传播。一些研究发现，Lcn2的存在可能具有抗炎作用。Lcn2在肺炎球菌（肺炎链球菌）感染过程中使巨噬细胞失活，而Lcn2缺乏会促进生存。因此，已经提出Ent（或内源性2，5-DHBA）与Lcn2之间的相互作用诱导针对病原体的适当炎症反应，而在缺乏Ent的病原体感染期间，Lcn2诱导适应不良反应（图2）。
最近的研究表明，Ent或相关铁载体可以调节宿主细胞中的线粒体生物发生。Qi＆Han的出色研究发现，大肠杆菌Ent可以促进秀丽隐杆线虫幼虫的发育（图3）。Ent易位至线粒体，增加线粒体铁的浓度和线粒体的生物发生。这是否是有益微生物支持宿主新陈代谢的一般机制还有待观察。相反，与Lcn2结合的2,3-DHBA（Ent的一种成分）或2,5-DHBA的存在可以增强线粒体活性氧的产生并降低心肌细胞的呼吸能力。Lcn2基因敲除小鼠的数据表明，Lcn2与这些铁载体一起可以加重缺血再灌注诱导的损伤后的心脏损害。微生物来源的铁载体或降解产物是否能运输到内部组织并改变铁的状态尚不清楚。然而，这些数据为铁载体如何在体内操纵宿主代谢提供了令人兴奋的可能性。
特定的细菌进化枝与CRC密切相关，而肠道营养不良与CRC相关。Alistipes细菌属的成员在IL-10缺陷型小鼠中引起结肠炎和肿瘤发生。重要的是，Lcn2是这种相互作用的关键介体，因为Lcn2 / IL-10双缺陷小鼠表现出严重的结肠炎和肿瘤生长。据推测，Lcn2通过肠道中的铁限制来限制阿里斯提氏菌的定殖，尽管其作用机理尚待评估。这项工作突出微生物群的铁载体生物学可以对癌症发展产生巨大影响的一种机制。
从历史上看，硫化氢（H2S）被认为是有毒的环境污染物，已被重新分类为仅有的三种能够调节多种生理过程的气体传输剂（以及一氧化碳和一氧化氮）之一。H2S的固有特性促进这种能力。它是水溶性但高度亲脂性的分子，使其能够进入细胞并在细胞之间运输。
许多细菌（Deltaproteobacteria）是内源性产生H2S。硫化氢的产生对于主要的细菌功能至关重要，例如能量产生和抗生素抗性。这些将硫酸盐和其他含硫化合物还原为H2S的硫酸盐还原菌与其他细菌（包括肠杆菌，肠球菌和梭菌）一起存在于胃肠道中，这些细菌可将含硫氨基酸代谢为H2S。这些微生物对肠道和全身性H2S合成的贡献程度仍存在争议。2011年使用三种小鼠品系进行的研究发现，无菌小鼠和定植小鼠之间胃肠道H2S的产生没有显着差异，这表明宿主组织而非细菌是啮齿动物肠道中大部分H2S产生的原因。后来的一项研究报道，胃肠道，脂肪和肺组织以及无菌小鼠血浆中的H2S水平显着降低。此外，从无菌小鼠的各个器官中，胱硫醚γ-裂合酶（CSE）的活性水平显着降低，该酶以I-半胱氨酸为底物形成H2S。HSE的宿主酶在这些器官中的半胱氨酸水平显着升高。器官与定植的小鼠相比。这些数据表明，微生物群不仅在肠道中而且在全身中在调节H2S的浓度和合成中起主要作用。尽管作者没有提供肠道微生物群如何全身性调节宿主中H2S浓度的机制解释，但细菌脂多糖是一种能够在一定条件下移出肠道腔并进入系统循环的免疫刺激性微生物产品，据报道在某些细胞类型中CSE表达上调。两项研究之间的矛盾发现可能来自用于测量H2S，小鼠微生物群组成或饮食的检测方法的差异。饮食的影响尤其令人关注，因为肠道中产生的丁酸调节着H2S的内源性产生。丁酸盐可以上调细胞中胱硫醚β合酶（CBS）的表达，胱硫醚β合酶是另一种可以合成H2S的宿主酶。有必要进行进一步的工作来阐明常驻微生物群对宿主中H2S的水平和合成的影响程度以及其可能发挥作用的机制。
自从将H2S重新分类为气体传输剂以来，一些研究已经研究了其在哺乳动物生理学中的功能。H2S是重要的免疫调节剂，特别是T细胞功能。H2S的生理水平增强T细胞受体诱导的T细胞活化。另外，H2S是Treg分化和功能所必需的，因此，H2S缺乏会导致小鼠全身性自身免疫疾病。在结肠炎模型中，H2S可以作为抗炎药，促进这种炎性疾病的消退（图2）。这种作用的拟议机制包括抑制NLRP3炎性体和稳定HIF-1α。有人提出调节肠道H2S的合成是非甾体抗炎药（NSAIDs）引起胃肠毒性/胃肠道炎症的机制之一，非甾体抗炎药是治疗疼痛，发烧和炎症的最广泛使用的药物。限制其使用。据报道，使用NSAID可减少胃粘膜中CSE的表达和H2S的产生，诱导组织学损伤，并促进胃溃疡的形成。此外，与H2S供体共用可减轻NSAID的胃肠毒性作用，有人提出H2S可通过调节胆汁和驻留的微生物群预防NSAID引起的炎症。H2S可以影响哺乳动物生理的其他方面，包括全身和组织代谢。肠神经系统对感染（包括败血症）的敏感性。在未来的工作中，确定微生物产生的H2S对宿主生理的每种影响的贡献将非常重要。
9 展望
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