编译：微科盟yl，编辑：微科盟木木夕、江舜尧。
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导读
人类肠道微生物群是细菌、原生动物、真菌和病毒的集合，它们共存于我们的身体中，对人类保护、代谢和生理功能至关重要。传统上，人们认为肠道生物失调会增加感染风险，但越来越多研究表明，与不良炎症反应相关的肠道微生物群落结构失衡与许多器官系统的疾病过程有关。此外，肠道失调和年龄相关疾病之间的联系可能在于肠道微生物组如何与肠道黏膜和系统免疫系统协调，因为这些网络都比较脆弱。因此，我们将讨论微生物群在衰老中所起的重要作用以及如何减少有害微生物群落来预防或治疗与年龄相关的疾病。
原名：Aging, Frailty, and the Microbiome: How Dysbiosis Influences Human Aging and Disease
译名：衰老，虚弱和微生物组：营养不良如何影响人类衰老和疾病
期刊：Gastroenterology
IF：17.373
发表时间：2020.12.18
通讯作者：John P. Haran
通讯作者单位：马萨诸塞州大学医学院急诊医学系
肠道微生物定植于外部环境与宿主之间，与人类之间的相互作用发生在生命的各个阶段（图1）。这个复杂的肠道微生物生态系统在人类发展和健康的生理活动中发挥关键作用。另一方面，在细胞和肠道微生物平衡被打破时，肠道微生物可能会成为传染源，甚至导致威胁生命的疾病。健康的人有许多不同类型的微生物，而健康状况不佳的人或老年人菌群多样性较少并且致病微生物比例增加。因此，随着年龄的增长，我们“衰老的微生物群”会经历许多组成变化，这些变化会对消化健康、吸收以及免疫功能产生不利影响。生物失调指的是促进健康或疾病的细菌的损失或增加导致体内或体外微生物失衡或适应不良。一个健康的非生物微生物群与宿主共生，通过发挥对宿主保护功能（病原体置换、营养竞争、产生抗微生物）、结构功能（屏障加固、诱导IgA、免疫系统发育）和代谢功能（合成生物素和叶酸、发酵不可消化的膳食产品、节约能量、离子吸附、调控肠上皮细胞分化和增殖）来促进健康。而微生物群的失调不仅与肠道内的疾病有关，还与其他几个器官系统的疾病有关，如心血管系统、免疫系统、神经系统、和呼吸系统等。鉴于微生物群有可能影响多种动态的疾病过程，因此考虑将老年人肠道微生物区系组成变化作为健康决定因素。这很重要，因为年龄与疾病关系密切（例如心脏病、中风、高血压、认知障碍和癌症）。然而，随着我们年龄的增长，肠道微生物群内发生的变化还没有被完全理解。动物模型系统已经清楚地证明了某些肠道相关微生物的存在会影响细胞衰老。与年龄相关的肠道屏障功能障碍使Drosophila melanogaster果蝇微生物区系组成改变，导致全身免疫激活，最终导致死亡。而移除某些微生物可以延长果蝇的寿命并不造成其他副作用。最近，Smith等人在长寿研究中使用了短寿的非洲绿松石鳉鱼作为肠道微生物的模型。研究小组发现，将幼鱼肠道微生物移植到中年鱼中会延长寿命，并且晚年明显比对照鱼更活跃。并且植入了幼鱼微生物的中年鱼在整个成年期微生物多样性更多，并与幼鱼共享关键微生物，改善健康情况。结果表明，保持有益的肠道微生物组成可以改善健康，延长寿命。此外，这个模型可以为微生物如何影响衰老提供新的见解，并延缓与年龄相关的疾病的发生。与这些发现一致，在其他动物模型和模式生物中进行的衰老研究。越来越多的证据表明肠道微生物群在宿主衰老过程中起着核心作用。人们发现老龄化人群肠道微生物群随年龄发生变化，与年龄相关的微生物多样性下降，优势物种转移，以及有益微生物和代谢途径发生改变。在门水平上，老年人Bacteroidetes丰度较高而年轻人则观察到较高的Firmicutes。然而，观察到的组成变化并不局限于门的水平；老年人中丰度降低最显著的是厌氧菌，包括Clostridium cluster XIVa、Faecalibacterium prausnitzii、Actinobacteria。其他随年龄增长而减少的关键代谢菌种包括Akkermansia muciniphila （一种粘液降解菌）、Ruminococcus bromii（淀粉降解的关键菌）以及普遍存在的肠道共生菌Ruminococcus gnavus。这些变化说明微生物群落与年龄相关，物种丰富度随年龄的变化很可能是由于外部因素，如饮食、环境和生活方式。不同国家不同地区的老年人微生物群结构也不同。例如，居住在社区的老年人和居住在疗养院（NH）中的老年人微生物群有显著差异。实际上，微生物组成改变需要时间。老年人移入新的NH环境后，微生物组发生变化，而群落结构的变化大约需要一年时间才能发生。虽然美国的养老院提供可供看管或熟练护理的服务，但老年人还是处于药物暴露的环境中，包括抗菌剂、较差的饮食以及病毒，所有这些都会对微生物群造成不良影响。通常NH老年人比社区居住的老年人有较高的Bacteroidetes和较低的细菌在科和属水平的多样性。NH老年人中细菌种群的这种变化也代表着与健康或“年轻”微生物群相关的物种的丧失。然而除了药物、抗菌素暴露或健康状况的重大变化外，老年人肠道微生物群表现出时间稳定性。与分类学上的差异一致，微生物群的代谢潜力也会随着年龄改变。在老年人中，与年龄增长相关的代谢失调包括粘蛋白和淀粉降解减少，必需氨基酸合成减少，氮基和维生素合成减少。同样，衰老与骨质疏松症有关，这是由于必需氨基酸的可获得性降低。在老年组中，观察到肠道微生物群的改变会导致短链脂肪酸产生的基因丢失，并且由于机会性病原体的存在使糖解潜力总体上降低。
影响老年微生物群结构的一个关键因素是药物。众所周知，许多老年人常用的药物对微生物区系组成有特殊影响。例如抗生素暴露会导致生物多样性的严重丧失和微生物分类丰度的变化以及产生耐药微生物。微生物群对人类健康起着至关重要的作用，一个健康的微生物群会与宿主免疫系统接触，帮助抵抗病原体。抗生素治疗明显降低肠道微生物区系多样性和丰富度，这为抗药性病原菌和机会性细菌创造了一个脆弱的免疫缺陷环境。最具临床意义的耐药肠道病原菌包括革兰氏阳性C. difficile，万古霉素耐药E. faecium , 以及肠杆菌科的革兰氏阴性杆菌。因此，共生微生物抵抗病原体侵袭和感染是宿主健康的基础。非抗生素药物也与微生物组组成的变化有关，FDA批准的标记药物中，约有24%被证明至少能抑制一种常见的肠道微生物。微生物群落的相对丰度和变化在疾病过程中是广泛的。此外，一些非抗生素药物，如质子泵抑制剂、他汀类药物、非甾体抗炎药以及非典型抗精神病药物对肠道菌群的影响仅在健康的年轻人中有报道。而老年人经常使用这些类别的药物，并且个人将药物混合使用。联合用药，特别是过量的药物，在老年人中很普遍，对微生物群和老年人健康有不利影响。事实上，多药联用在NH特别普遍，那里超过一半的居民每天服用5种或更多的药物。微生物分类改变和影响肠道微生物群的代谢潜力。考虑到微生物组分随着年龄的变化而变化，这可能会提供一个干预的机会，减缓甚至逆转这种与年龄相关的变化。百岁老人通常作为健康老龄化研究的模型，因为他们有能力延缓甚至避免慢性病，他们的遗传学已经得到了广泛的研究。然而，到目前为止，只有几项研究深入了解哪些肠道微生物群特征与长寿有关。对来自中国都江堰地区的一群长寿老人（90岁或以上）的微生物区系进行了研究，发现长寿人群的肠道微生物群多样性高于年轻人群。这些结果不仅得到了来自意大利独立队列的数据的验证，还得到了另外两项研究的支持。结果显示，几种可以产生短链脂肪酸的潜在有益细菌富集。然而奇怪的是，这一结果伴随着某些通常认为的有益菌可操作分类单元减少，例如Faecalibacterium，而与细菌病原体相关的可操作分类单元增加。虽然现在就得出肠道微生物区系与健康衰老之间的关系还为时过早，但这项观察性研究确实提供了一条重要线索，表明维持肠道微生物群多样性和平衡的可能是健康衰老的关键因素。尽管如此，是否可以调节肠道微生物群，以特别针对和促进健康衰老，仍一个需要解决的重要问题。由于年龄增加也会产生相关的疾病（如心脏病、中风、高血压、认知障碍和癌症），了解衰老微生物群如何影响这些疾病过程对于通过肠道微生物群改善人类健康至关重要。埃利·梅奇尼科夫（Elie Metchnikoff）首次将微生物与健康衰老联系起来，并且出版了《生命的延长》，他认为高等动物需要越来越复杂的肠道才能生存，并区分了肠道细菌的两种代谢类型：1）腐烂导致有毒代谢物作为废物产生，2）发酵产生有益的代谢最终产物，如乳酸。为了对抗肠道的腐烂过程，他建议改进饮食，主张通过乳酸菌发酵。现在，无论是通过饮食还是通过益生菌干预都在动物模型中得到了证明，即宿主的寿命可以通过改变微生物群落来延长。虽然人类的这一潜力仍然未被发掘，并可能因人而异，但这确实是一种独特的、潜在有希望的策略来影响衰老过程。年龄相关的疾病（ARDs）和老年综合征共有的基本机制之一是慢性低度炎症。ARDs是发病率随年龄呈指数增加的疾病，包括动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、癌症和阿尔茨海默病等疾病。促炎介质（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6）在衰老过程中被诱导表达。这些促炎介质激活了许多信号通路，这些信号通路对免疫功能有消极影响，从而导致免疫系统的逐渐恶化，称为免疫衰老。目前，炎症老化和免疫衰老都被认为是大多数ARDs的罪魁祸首。肠道微生物群的失调加速炎症衰老（图2）。然而，人类-微生物群相互作用，尤其是对老年人的系统免疫功能的影响或恶化，还没有得到严格的研究。
越来越多的文献表明，与年龄相关的肠道菌群失调是导致全球老年人出现炎症的原因之一。由免疫衰老导致的神经炎症，与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病有关。急性和慢性全身炎症都与AD认知功能下降有关。AD病理的炎症反应的特点是外周细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β、TGF-β、IL-12和IL-18浓度升高。此外，先天和后天免疫系统都会在AD中会发生改变。例如，阿尔茨海默病患者的初始T细胞水平降低，记忆T细胞数量增加，而活化的CD4+CD25+T细胞比例更高。T细胞群体中的这种变异在阿尔茨海默病患者中是常见的，表明分化程度更高的T细胞状态。这与适应性免疫系统经历持续的抗原暴露和初始/记忆T细胞平衡失调是一致的。肠道微生物群，这是这种促炎状态的潜在驱动因素。肠道微生物群失调可诱发全身炎症，从而引发神经炎症，导致认知障碍。已知胶质细胞表型受到肠道微生物失调所致的外周炎症刺激的调节。在认知障碍和脑淀粉样变性患者中，促炎细胞丰度增加，抗炎细菌丰度降低也已被证明与全身性炎症状态有关。关于AD肠道微生物群的研究结果表明，在认知障碍和脑淀粉样变性患者中，抗炎细菌的丰度降低，促炎因子增加，造成全身性炎症状态。关于AD与肠道微生物群的相互作用，人们一直认为慢性细菌感染是AD的发病原因。最近基于16S的研究发现，与健康对照组相比，AD患者某些菌群分类的丰度发生了显著变化，其中一项研究还将微生物区系组成与AD脑脊液（CSF）生物标志物水平联系起来。因此，一种流行的理论是，AD的发病机制与肠道微生物群的失衡密切相关，实际上可能起源于肠道。尽管微生物促进炎症导致阿尔茨海默病（AD）的作用逐渐被认识，但这一作用尚未得到证实。Harach等人是最早报告肠道微生物在AD患者大脑Aβ淀粉样变性的发生中起作用的人之一。这项研究的一个关键发现是，与非转基因野生型小鼠相比，Aβ前体蛋白（APP）转基因小鼠的肠道微生物区系发生了显著变化。此外，他们还观察到，与拥有肠道微生物群的对照组小鼠相比，APP转基因小鼠在无菌环境中饲养时，大脑Aβ淀粉样蛋白病理显著减少。而无菌小鼠接受常规饲养的APP转基因小鼠的微生物群的定植会增加脑Aβ病理，而来自野生型小鼠的微生物群则效果要差得多，这也进一步支持上述观点。综上所述，这些发现揭示了微生物参与Aβ淀粉样蛋白病理发展，表明微生物区系可能有助于神经退行性疾病的发展。最近，研究小组报告了一组疗养院老年人的发现，AD老年人相对于正常老年人有生物失调，其特征是老年人合成丁酸的细菌的比例下降，而丁酸是人类结肠中一种具有抗炎特性的基本代谢物。与这些变化相一致的是，我们还证明了“AD微生物群”如何通过P糖蛋白（P-gp）的失调来负面影响肠上皮细胞的动态平衡。P-糖蛋白是肠道内稳态的关键介质，当其下调时，可导致促炎状态（图3）。AD微生物群和无痴呆症老年人的细菌种类可预测AD患者中较低的P-gp表达水平。这些微生物包括生产丁酸的关键菌种Eubacterium、Clostridium、Butyrivibrio，以及已知与肠道促炎状态有关的细菌Bacteroides dorei、Akkermansia glycaniphila。人们发现与AD P-gp表达降低的微生物在其他病理状态下会影响结肠炎症。为了解开肠轴-脑轴之间复杂的相互作用，需要更深入地了解这些分类群和微生物群落在促进AD（以及其他神经退行性疾病）进展中所起的作用，帮助我们加深对生物失调和认知衰退的了解，最终达到预防或阻止疾病的目的。
图3 MRP2/HXA 3（Hepoxiliin A3）轴形成了一个动态调节系统的促炎臂，在该系统中，激活对病原体或异常信号的反应的炎症通路与在正常共生定居背景下抑制中性粒细胞反应的抗炎P-gp/ ECB通路相平衡。这两组基于脂质的信号分子在免疫耐受或炎症期间从肠管的根尖表面释放出来，控制中性粒细胞向肠腔的募集。这一关键平衡的失调可能直接导致肠炎。在帕金森氏病（PD）的小鼠模型中，发现肠道菌群还可调节神经炎症中的运动缺陷。PD患者的运动功能障碍通常以α突触核蛋白（αSyn）蛋白聚集为特征。Sampson等人通过过表达αSyn的小鼠模型来证明肠道菌群对于运动缺陷、小胶质细胞活化和αSyn病理是必需的。在同一项研究中，与从健康人类供体移植的菌群相比，PD患者的肠道菌群会加剧αSyn小鼠恶化。尽管尚不清楚肠道微生物影响PD进程的机制，但最近的研究发现，αSyn在出现在大脑之前就存在于肠道内分泌细胞中，这支持了PD病理首先起源于肠道，然后可能以一种类似于细胞间朊病毒样传播的方式扩散到中枢神经系统的观点。其他ARD也有相似的炎症老化/免疫衰老特征，可能起源于肠道的炎症型生物失调。例如，Fransen等人将衰老的微生物区系转移到年轻的无菌小鼠身上时，发现衰老的微生物区系某些细菌种类促进炎症衰老。这种影响主要与转移后老年微生物区系中较低水平的Akkermansia和较高水平的TM7以及Proteobacteria有关。微生物区系组成的这种变化主要与小肠的炎症、炎性细菌成分的渗漏进入循环，以及体循环T细胞的激活增加有关。因此，不同形式的生物失调诱导的炎症从局部开始，然后系统地发挥作用，他们可能是许多ARD的启动和/或驱动因素，而ARD给健康的人类衰老带来了巨大的负担。虚弱是指老年人在经历了应激事件后，脆弱程度增加。虚弱在社区居住的老年人中非常普遍，但在NH人群中尤为严重，多达50%的老年人身体虚弱，另外40%的老年人处于虚弱前状态。这一与衰老密切相关的复杂过程涉及一系列生理系统的衰退，这会导致脆弱程度增加，即使是轻微的应激也会导致健康状况发生不成比例的变化。除了相对较少的医学原因（例如，药物、营养或缺乏锻炼）外，对虚弱的原因仍然知之甚少。一种新出现的关于虚弱原因的理论可以追溯到炎症老化和免疫衰老的发展。与其他ARD一样，虚弱也与免疫功能障碍和炎症细胞因子复杂的产物有关。这一理论与肠道微生物群有关联，然而，将生物失调与虚弱联系起来的研究相对来说还没有被探索过。已知的是，虚弱的特点是微生物群多样性的丧失和特定的分类组合的丧失，例如Eubacterium dolichum、Eggerthella lenta丰度增加，而Faecalibacterium prausnitzii减少。NH老年人中微生物区系的损失与社区居住有关，其中丁酸产生菌的损失伴随与炎症相关的生物群的丰度的增加，以及与炎症相关的生物群的丰度的增加。鉴于肠道微生物群与老年人的临床结果和健康有着重要的联系，肠道微生物群可能是改善健康老龄化的关键。传统上基于微生物组的干预集中在益生菌，如乳杆菌和双歧杆菌，或含有不可消化的寡糖的益生菌。在老年参与者中进行的临床试验不仅证明了操纵肠道微生物群的能力，而且证明了在这一人群中这样做是安全的。然而，这方面的临床疗效尚未得到很好的证实。从历史上看，乳酸菌一直是研究中记载最多的益生菌之一。在健康人中，它暂时定居在远端胃肠道，并积极影响驻留的微生物区系。乳杆菌被用于临床试验，治疗抗生素腹泻和自身免疫性原因引起的腹泻。除胃肠疾病外，乳杆菌还被用于预防尿路感染，治疗类风湿性关节炎，疫苗接种的免疫调节剂，以及重症监护病房患者的预防性治疗。然而，大多数益生菌都用作食品，使得这些产品作为新型治疗剂的质量和安全性具有挑战性。在老年人中，饮食干预已显示出解决某些ARDs（如AD）的前景。大规模的流行病学研究表明，健康饮食可以预防痴呆和认知功能下降，这已通过饮食干预措施（例如AD中的MIND饮食）得到证明。大规模干预措施，在预防AD方面显示出可喜的结果。尽管这些饮食干预的确切机制尚不清楚，但越来越多的证据表明，在饮食干预期间发生的肠道微生物组改变可能是改善AD结果的驱动力。在饮食干预过程中，微生物组是起因果关系的介质还是主要作用还不清楚，但是揭开这个谜底将极大地帮助我们通过肠脑轴了解认知能力下降的病理生理学和的治疗方法。微生物组研究的未来充满了令人兴奋的可能性。有大量的证据将肠道微生物组与健康人类发展以及微生物组的营养不良如何导致疾病联系起来。现在，人们越来越认识到，驱动疾病进程的可能不是单个微生物，而是微生物组（即功能基因和途径的微生物聚生体）及其代谢产物（称为“功能核心微生物组”）。在临床上，如何在疾病预防或治疗中改变“功能核心微生物组”还有很长的路要走。
