早读 | 恶性胸膜间皮瘤，临床综合治疗原则请知晓！
恶性胸膜间皮瘤（MPM）是来源于胸膜的恶性肿瘤，近年来，发病率逐年上升。因MPM起病隐匿，局部侵袭性强，大多数患者发现时已为晚期。
当高度怀疑MPM诊断时，应尽快由具有MPM诊治经验的多学科团队进行评估，以尽早对MPM进行有效干预。主要的干预手段包括手术治疗、放疗和全身化疗，可使用三联疗法即化疗、手术、半胸放疗。
对于Ⅰ~ⅢA期的MPM患者存在手术切除的可能性，可经多学科团队讨论后进行手术治疗评估。
对于ⅢB~Ⅳ期MPM，不推荐手术治疗。尽管有研究表明，Ⅰ~Ⅱ期肉瘤样MPM患者可从手术治疗中获得总生存时间（overall survival，OS）延长，但围手术期并发症和死亡率明显高于非肉瘤样MPM患者，因此，亦不推荐手术治疗。一般不推荐减瘤手术，除非可安全将肿瘤大部分切除，减轻肿瘤负荷，有助于术后治疗。
MPM的手术切除方式
（1）胸膜切除术或剥脱术（pleurectomy
/decortication，P/D），彻底切除受累胸膜及所有肿瘤组织。
（2）胸膜外全肺切除术（extrapleural pneumonectomy，EPP），大范围切除受累胸膜、肺、同侧膈肌和心包，P/D和EPP均旨在切除肉眼可见或可触及的肿瘤，应切除至少3组及以上的纵隔淋巴结，但二者均难以达到RO切除。因缺乏大型随机对照临床试验的结果，MPM术式的选择存在争议。
在Ⅰ~ⅢA期MPM患者中，常行EPP手术切除肉眼可见的肿瘤。但EPP手术切除范围较广，围手术期并发症和死亡率较高，对患者预后改善存在争议。一项多中心回顾性分析显示，行P/D围手术期死亡率（30d内）低于EPP，而长期死亡率（2年）方面，二者类似。在临床实践中手术方式 需根据肿瘤的组织学亚型、位置、分期、肺储蓄备量、手术经验及辅助和术中治疗策略的可行性等因素，由经验丰富的外科医生谨慎选择。
（1）一线化疗：化疗可用于ⅢB~Ⅳ期以及不可切除的Ⅰ~ⅢA期患者。MPM的一线治疗方案首选培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗。一项Ⅲ期随机试验研究结果显示，贝伐珠单抗联合化疗组与单纯化疗组相比，患者中位Os延长2.7个月（分别为18.8 和16.1月，HR=0.77，P=0.016 7），该研究奠定了培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗方案的一线治疗地位。
多项Ⅱ期临床试验表明，培美曲塞+卡铂也可获得较好的生存时间。一项扩展用药试验共纳入了1704例手术不可切除的MPM患者，结果显示，培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂患者的中位PFS和OS相似。对于功能状态（performance status，PS）评分较差、无法耐受顺铂治疗的患者，可使用培美曲塞+卡铂化疗。一项Ⅱ期临床试验中，有学者评估了培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗治疗不可切除MPM的疗效（n=76），患者中位OS为15.3个月，客观有效率（objective response rate，ORR）为34%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为58%，Ⅱ期临床试验的结果显示，采用吉西他滨+顺铂患者的中位OS为9.6~11.2个月，对于不耐受培美曲塞治疗的患者可使用这一替代治疗方案。一项多中心随机对照研究（MS01）显示，对于不耐受铂类的患者也可使用单药长春瑞滨治疗。
（2）二线化疗：对于一线治疗未使用培美曲塞的患者，推荐二线治疗使用。一线使用含培美曲塞的患者，治疗失败后，仍可再次使用培美曲塞，尤其是对于年轻、PS评分良好、一线治疗后无进展生存时间长的患者。一项Meta分析共纳入Ⅱ期研究、18项Ⅱ期研究和8项回顾性研究，均为二线以上治疗方案的探索，其中3项Ⅱ期研究均未显示OS的获益；回顾性研究显示，吉西他滨和长春瑞滨有一定的获益，可在无其他方案选择时应用。
免疫治疗
（1）一线免疫治疗：CheckMate-743为一项开放标签、多中心的随机Ⅰ期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比标准化疗用于未经治疗的MPM的研究，结果显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗较标准化疗（培美曲塞+顺铂或卡铂）可显著降低不可切除MPM患者的死亡风险达26%，纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗组患者的中位0S为18.1个月，优于化疗组的14.1个月（HR=0.74，96.6%CI为0.60~0.91，P=0.002 0）。亚组分析的结果显示，非上皮样MPM（HR=0.46）和程序化细胞死亡配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）≥ 1%（HR=0.69）患者的OS获益更多，CheckMate-743研究首次证实了双免疫联合治疗用于一线治疗能够改善不可切除MPM患者的生存。
MPM中肉瘤样患者的预后更差，化疗效果差，但可从纳武利尤单抗+伊匹木单抗的联合治疗中获益更多，因此该双免疫联合治疗方案有望成为MPM的标准一线治疗方案，尤其是非上皮样MPM，另外，CheckMate-743研究显示，PD-L1表达可能是双免疫联合治疗有效的预测因素，在安全性方面，双免疫方案较单纯化疗组不良反应发生率更低，双免疫组和化疗组的任意级别治疗相关不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）发生率分别为79%和82%，3-4级TRAE发生率分别为30%和32%，DREAM研究是PD-LI抑制剂Durvalumab联合含铂化疗一治疗MPM的首次尝试，为一项多中心、单臂、1期研究，研究纳入了54例未经治疗的各种病理分型的成年MPM患者，应用度伐利尤单抗+培美曲塞+顺铂治疗，应用度伐利尤单抗维持（最长12个月），研究的首要终点为6个月的无进展生存率为57%，部分缓解率为48%。相比于单纯化疗，化疗联合免疫方案提高了患者6个月的无进展生存率和ORR，且不良反应耐受。
（2）二线及后期免疫治疗：免疫治疗在MPM的探索首先在二线治疗中进行。IFCT-1501 MAPS2是一项多中心、随机、非对照Ⅱ期研究（n= 125），评估纳武利尤单抗±伊匹木单抗二线治疗MPM的疗效，结果显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组患者的中位OS为15.9个月（95%CI为10.7个月至未达到），1年生存率为58%，纳武利尤单抗单药组患者的中位0S为11.9个月（95%CI为6.7~17.7个月），1年生存率为49%；PD-L1高表达与总体反应率呈正相关，尤其以PD-LI表达≥25%为著。
双免疫联用可提高疗效，但也增加了不良反应的发生率，联合用药组3~4级不良事件发生率明显高于单药组（分别为26%和14%）。INTTATE研究是一项纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗复发性MPM的单臂、Ⅱ期临床试验，研究结果显示，用药12周后DCR为68%（23/34），29%（10/34）的患者达部分缓解，38%（13/34）的患者为疾病稳定的患者出现治疗相关不良反应，其中3级不良反应的发生率为34%，2017年KEYNOTE-028研究中，学者首次报告了二线使用帕博利珠单抗单药治疗MPM的结果，符合入组要求的患者共25例，PD-LI表达均为阳性，其中18例为上皮样MPM，4例为肉瘤样或双相型MPM，3例为组织学未确定型MPM；15例患者既往接受过一线治疗，8例接受过二线治疗：22例（88%）接受过含铂治疗。研究结果显示，5例患者获得部分缓解，DCR为72%（18/25），患者中位Os和中位PFS分别为18和5.4个月，1年生存率为62.6%。同期另外几项免疫检查点抑制剥单药治疗MPM的小样本研究，包括Merit研究、NivoMes研究、JAVELIN研究和U Chicago研究，使用的免疫检查点抑制剂单药包括纳武利尤单抗（Merit研究、NivoMes研究均使用纳武利尤单抗）、Avelumab和帕博利珠单抗，结果显示，患者ORR分别为29%、24%.8%和19%，DCR分别为68%、47%、58%和66%，中位Os分别为17.3、11.8，10.7和11.5个月，均未能超越KEYNOTE-028研究。
CONFIRM研究是首项在复发性恶性间皮瘤（95%为MPM）患者中开展的抗PD-1单抗和安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，该研究纳入既往接受过至少1种治疗的、不可切除、组织学证实的转移性恶性间皮瘤成年患者，患者以2：1的比例随机被分配至纳武利尤单抗组（n=221）或安慰剂组（n=111），主要研究终点为OS和PFS，结果显示，纳武利尤单抗治疗增加了OS获益，中位OS分别为9.2（95%C1为7.5~10.8）和6.6个月（95%C1为5.0~7.5）（安慰剂组HR=0.72；95% CІ%0.55 ~0.94；P=0.018）。纳武利尤单抗组患者的1年总生存率为39.5%，安慰剂组为26.9%；PFS数据也显示，纳武利尤单抗组显著优于安慰剂组，分别为3.0和1.8个月（HR=0.61，95%C1为0.48~0.77，P<0.001），两组患者的1年无进展生存率分别为14.5%和4.9%。在该研究中，上皮样亚组表现出更多的获益，在上皮样MPM患者中，研究组和对照组的中位OS分别为9.4和6.6月（HR=0.71，95%CI为0.53 ~0.95，P=0.021），1年总生存率分别为40.0%和26.7%。
靶向治疗
基因组学研究表明，MPM患者肿瘤组织中未检测到明确的驱动基因突变，而抑癌基因的失活占主导地位，其中包括CDKN2A/2B，BAPI，NF2，LAST2等基因的失活。因纠正失活的抑癌基因远比靶向肿瘤驱动基因困难，此前，MPM的靶向治疗研究多以失败告终。针对这些异常基因下游或相关基因的靶向治疗的相关研究正在进行中。CDKN2A编码P16，P16负向调节CDK4/6，从而抑制肿瘤细胞增殖。研究表明，对于CDKN2A突变造成CDK4/6上调的MPM患者，可能对CDK4/6抑制剂治疗敏感。
BAPI基因突变是MPM患者常见的一类突变，BAP1基因突变导致DNA双链损伤修复能力缺陷，造成基因组不稳定，从而导致疾病发生、发展。
PARP是存在同源重组修复通路缺陷的合成致死作用靶点，其抑制剂对BAPI缺失的多种肿瘤有效，有研究显示，不同BAPI基因突变状态的MPM细胞对PARP抑制剂无明显区别。在体内和体外实验中，BAP1基因突变的MPM细胞均对Zeste基因增强子同源物2（EZH2）敏感。美国食品药品监督管理局宣布批准全球首个EZH2抑制剂Tazemetostat上市，批准的适应证为不适用于手术切除的转移性或晚期的上皮样肉瘤。目前，一项在复发MPM中进行的Ⅱ期临床研究表明，Tazemetostat对于BAPI基因突变患者显示出了良好的抗肿瘤效果，且安全性可。在黑色素瘤中，BAPI基因突变的患者对靶向HDAC4治疗敏感，基于前期研究，目前3项泛HDAC抑制剂正在MPM患者中的研究正在进行。
放疗
尽管传统上认为MPM对放疗抵抗，但有研究显示，放疗可以产生积极的治疗效果。2000年以来，高度适形放疗技术的应用，如调强放疗（intensity modulated radiotherapy, IMRT）等，使研究者可以优化完成整个半胸腔的高剂量放疗。但放疗一般不建议单独使用，可作为多学科综合治疗策略的一部分。放疗可为缓解胸部疼痛、减轻支气管或食道阻塞以及与MPM相关的其他症状（如脑或骨骼转移）的姑息疗法。最适宜的放疗时机应由多学科团队讨论决定。前瞻性单臂试验表明，EPP术后完成大剂量半胸腔放疗患者的中位生存时间可达到23.9～39.4个月，而与化疗反应无关，这表明IMRT可使EPP术后患者获益。EPP术后，辅助放疗可能降低局部复发率，如果患者有良好的PS评分、肺功能和肾功能，可进行放疗。在无法手术治疗或手术切除不完整的患者中，半胸大剂量常规放疗并不能提高生存率，且伴有明显的不良反应。
其他治疗
溶瘤病毒是一种新型的抗肿瘤治疗策略，尤其对于MPM，由于胸腔注射的可操作性，使溶瘤病毒治疗MPM展现出了应用前景。研究表明，对于Ⅰ型干扰素纯合缺失的患者，溶瘤病毒治疗效果更好。一项使用溶病毒治疗MPM的Ⅰ~Ⅲ期临床试验显示出了抗肿瘤效应和良好的安全性。
（1）对于可手术切除的1~Ⅱ A期非肉瘤样MPM患者，由富有经验的胸外科医师选择P/D或EPP，旨在切除肉眼可见病灶，可使用术中辅助化疗与术中放疗。
（2）P/D术后建议行辅助化疗及半胸IMRT，EPP术后建议行辅助化疗及半胸放疗。不常规推荐术后即刻预防性放疗，但对于术后未行辅助化疗的患者，预防性放疗可降低手术路径转移风险。推荐放疗剂量为45-60 Gy/1.8-2Gy，对于R2切除的患者，可在相邻组织耐受的情况下使用>60 Gy的剂量。
（1）对于初始不可手术切除的Ⅰ~ⅢA期非肉瘤样MPM患者，可尝试行新辅助化疗后进行手术治疗，术后序贯放疗。对于确实无法手术的患者，可行全身化疗，治疗原则及方案见内科治疗部分。
（2）对于ⅡB、N期或病理类型为肉瘤样MPM以及不适宜手术的MPM患者，视患者一般情况，行全身化疗或支持治疗。
MPM常用后线全身治疗方案中，首选治疗方案为培美曲塞（对于一线治疗未使用培美曲塞的患者，推荐二线治疗使用；一线使用含培美曲塞方案的患者，治疗失败后，仍可再次使用培美曲塞，尤其是对于年轻、PS评分良好、一线治疗后无进展生存时间长的患者）、Nivolumab t±Ipilimumab（若一线未使用）、Pembrolizumab，其他可选方案为长春瑞滨、吉西他滨。