反应试剂的选择—化学制药工艺学14

反应试剂是指反应物之外参与化学反应的物质，如氧化剂、还原剂、酸碱、甲基化试剂、缩合剂等。选择反应试剂的主要目的一是控制成本，二是在预期时间内以高收率获得预期产物，同时实现反应过程和后处理操作最简化。

1 反应试剂的选择标准

反应试剂的选择不仅要考虑其反应活性和选择性、成本、来源，还要考虑其安全性和毒性、原子经济性以及操作性和处理性。

实例1：

如常见的甲基化试剂，氯甲烷（bp -24 ^oC）的原子利用率要高于碘甲烷，但氯甲烷反应活性低，而且需要高压设备，所以实际生产中更多的使用碘甲烷。

实例2：

如奈福泮中间体的羰基还原反应中还原剂的选择。LiAlH₄效果好，但价格高且安全性差。NaBH₄价格便宜更安全但产率低。研究者发现将AlCl₃和硼氢化盐一起使用可以达到较好的反应效果（产率>80%），因此最后反应过程选用的是AlCl₃/KBH₄还原体系（KBH₄比NaBH₄更廉价更稳定）。

实例3：

帕金森治疗药物罗平尼咯的合成中，采用水合肼作还原剂进行转移氢解反应，再经水解得到中间体。水合肼的优势在于副产物只有氮气和氯化氢，很容易从反应体系中除去。水合肼优于无水肼、环己二烯和水合次磷酸钠，因为水合肼比无水肼安全；环己二烯的副产物是苯；水合次磷酸钠的副产物是无机盐。氢气更为廉价、原子经济性更高，但催化氢化对生产设备、操作人员有特殊要求。

2 氧化剂的选择

常用的氧化剂可以分为两类：

(1) 高价态的过渡金属类氧化剂，如高锰酸钾、二氧化锰、Jones试剂、Collins试剂、含铬氧化剂、四醋酸铅、铜盐、银盐、硝酸铈铵等。这类氧化剂反应活性和选择性好，但其原子利用率差，且易对药品和环境产生毒害作用。此外，银盐价格较高，应用受限。

(2) 非过渡金属氧化剂，如NaClO，NaIO₄，Cl₂，HNO₃，DMSO，氧气，过氧化物，臭氧，醌类等。氧气，尤其是空气，是最丰富、廉价易得的绿色氧化剂，且副产物只有水。目前在制药工艺中氧气开始大量替代过渡金属类氧化剂。

实例4：

铂醇在Pt催化下氧化成醛，氧气做催化剂，收率高达95%。

3 还原剂的选择

对于还原反应，一般优先考虑氢气，其次再考虑其他还原剂。

常用的还原剂包括：

(1)  H₂/催化剂：适用范围广，廉价易得，原子利用率高，废料少，但需要高压釜或其他特殊设备，存在安全问题。此外，高压加氢使反应选择性不易控制。

(2)  还原剂/催化剂：用其他化合物代替氢气作为做还原剂，即转移氢化，可减少设备费用，条件更加温和，选择性更高。还原剂成本高于氢气。

(3)  NaBH₄和KBH₄：是还原醛、酮成醇的首选试剂，温和可靠。添加Lewis酸可以扩大还原范围，如酯、酰胺、羧酸等。

(4)  LiAlH₄：还原能力强，适用范围广，后处理麻烦费用高。

(5)  单质金属：选择性好，适用范围广，废料多，后处理麻烦，环保费用高压力大。

(6)  碱金属/液氨：需要低温条件，危险性高（Birch反应）。

(7)  含硫化物：废料多，味道大，环保费用高压力大。

实例5：

麦尔外因-彭多夫还原是一个典型的氢转移还原的反应。其中异丙醇作为氢源，参与还原酮羰基。

3 碱的选择

碱的作用是从弱酸性分子中夺取质子形成活泼中间体促进反应进行。碱的碱性和溶解性对于反应有着决定性的影响。在保证反应收率的情况下，一般尽量选弱碱并降低其用量，以减少其对于设备的腐蚀、成本以及潜在的安全问题。

实例6：

西司他汀钠的合成原工艺是在金属钠的液氨溶液中实现的。通过对反应工艺优化，发现该反应在NaOH稀溶液中反应效果较好。该反应工艺条件温和、操作简单易行，同时减少了设备的腐蚀、成本和潜在的安全问题。