过渡金属卡宾配合物—有机反应机理系列44

自由状态的卡宾由于碳原子的形式氧化态为+2价，碳原子周围只有6个价电子因而异常活泼，寿命极短，在合成中的应用有限。为了进一步稳定卡宾，并提高其反应活性和选择性，大部分研究者会在卡宾参与的反应中加入过渡金属，其能与卡宾结合形成较为稳定的过渡金属卡宾配合物（金属卡宾）。经由金属卡宾的催化反应已经发展成为有机合成化学中的一个十分重要的领域，其中一些反应在药物分子等的合成中得到工业应用。其中北京大学的王剑波教授在金属卡宾在有机合成中的应用和拓展领域做了大量高质量的原创工作。

1 过渡金属卡宾配合物的分类

过渡金属卡宾配合物有三种不同的键合方式，分别为金属卡宾自由基、Fischer型和Schrock型的金属卡宾配合物。在实际的有机反应中，研究者并没有严格区分许多原位形成的金属卡宾配合物的类型。一般认为大部分参与有机反应的金属卡宾应该是介于Fischer型金属卡宾和金属卡宾自由基之间的状态，具有很强的亲电性。

(1)  Fischer型金属卡宾配合物

Fischer型具有以下特征：(1) 金属的氧化态低；(2) 形成Fischer型配合物的金属一般是中、后期过渡金属如Mo、W、Mn、Fe、Rh和Ni等；(3) 形成配合物的配体是π电子接受体（一氧化碳是典型的Fischer型卡宾配体）；(4) 卡宾碳原子上接有π电子给予体取代基R，卡宾碳上的取代基R至少含一个电负性大的杂原子O或N；(5) 这一类的卡宾碳带δ+电荷，具有亲电性，易受亲核进攻。其主要通过对金属羰基配合物进行亲核进攻来制备。

这类卡宾也是许多反应例如Dötz反应的起始原料。Dötz反应（Dötz reaction），又称Wulff-Dötz反应、Dotz反应α-烷氧基亚苄基（或亚烯丙基）五羰基铬卡宾配合物（Fischer卡宾）与炔烃反应，生成 Cr(CO)3-配位的酚类。这些类型的卡宾均由恩斯特·奥托·菲舍尔发现，连同在有机金属化学的其他成就（二茂铁的化学性质），他被授予1973年诺贝尔化学奖。

(2)  金属卡宾自由基

金属卡宾自由基是一类特殊的有机金属卡宾。金属卡宾自由基可以通过使用重氮化合物在过渡金属配合物（特别是低自旋钴（II）配合物）上形成卡宾时直接形成。钴（III）-卡宾基团可以参与环丙烷化反应以及其他类型的闭环反应。（Inorganic Chemistry. 50 (20): 9896–9903. doi:10.1021/ic200043a；Journal of the American Chemical Society. 138 (28): 8968–8975. doi:10.1021/jacs.6b05434）

(3)  Schrock型的金属卡宾配合物

Schrock型的特征是：(1) 金属为高氧化态；(2) 形成Schrock型配合物的金属一般前过渡金属比如Ti(IV), Ta(V)；(3) 配体不是π电子接受体，而是强δ-或π-电子给予体（比如烷基、茂基）；(3)卡宾碳原子上无π电子给予体R基团；(4)这一类的卡宾碳带δ-电荷，具有亲核性，易受亲电进攻。由于Schrock型的金属卡宾配合物稳定性较差，其参与的有机反应研究较少。

2金属卡宾参与的有机反应

(1)  X-H插入反应

金属卡宾被证明对X-H具有很高的插入活性，其中C-H键具有较低的极性，因此插入反应与O-H、N-H、S-H、P-H等键的反应机理有一定的区别。2011年，王剑波课题组发现芳基酮腙可以与苯并噻唑或者苯并噁唑在CuI催化下发生高效C-H插入反应，通过该方法可以合成一系列2-烷基取代苯并噻唑或者苯并噁唑衍生物。该反应经由传统的氧化加成还原消除机理，具体如下：CuI插入苯并噻唑或者苯并噁唑2位的C-H键，再与腙原位生成的重氮化合物形成铜卡宾，随后芳基迁移形成C-H插入产物，同时脱去一分子铜催化剂用于下一催化循环。

近年来, 利用过渡金属催化卡宾对Si-H 键的选择性插入反应来构筑C-Si 键的方法引起了化学家们浓厚的研究兴趣。一方面是由于这类方法具有操作简便、反应条件温和及原子经济性高等优点；另一方面是由于这类方法可以通过手性配体的调控来高对映选择性地实现一些传统方法难以实现的手性有机硅烷化合物的高效合成。卡宾前体以重氮化合物为例, 其反应机理如下图所示：金属与重氮化合物原位生成具有亲电性的金属卡宾配合物，其可以通过三元环过渡态，插入Si-H键，构建C-Si键（Chin. J. Org. Chem. 2020, 40, 873-885）。

例如α-重氮酸酯和三取代有机硅烷的取代反应, 使用结构简单的Fe(OTf)2 为催化剂, 在40 ℃下反应6～24 h 即可合成各种α-硅基酯类化合物。研究表明，在相同条件下芳基-α-重氮酸酯的反应效果普遍优于烷基-α-重氮酸酯。动力学同位素效应实验(KIE)结果表明Si-H键的活化可能不是反应的决速步。其反应机理如下：铁首先与重氮酸酯结合形成铁卡宾配合物，其通过三元环过渡态插入Si-H，生成最终的产物。

北京大学化学与分子工程学院的王剑波教授课题组首次分别利用手性二价铑和一价铜催化的高对映选择性的硫叶立德[2,3]-sigma重排反应（Doyle-Kirmse反应），实现了不对称三氟甲硫基化过程，同时完成了手性叔碳的构建（Nature Chemistry, 2017, DOI:10.1038/nchem.2789）。

Doyle–Kirmse 反应机理：

(2)  环加成反应

由于金属卡宾的高反应活性和选择性，其不仅能与碳碳双键发生环加成反应，还可以与C=O、C=N、碳碳三键发生环加成反应。如下图所示（J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 5973–5974），重氮化合物首先与金属配位形成金属卡宾，硫醚与金属卡宾进行金属交换形成硫叶丽德盐，然后其与醛发生Johnson–Corey–Chaykovsky反应，生成对应的环氧丙烷。

Johnson–Corey–Chaykovsky反应机理

(3)  Wittig反应

金属卡宾可以作为膦叶立德的前体，因此金属卡宾可以参与不同底物的wittig反应构建多种烯烃化合物。如铜催化的对甲苯磺酰腙与醛的wittig反应（Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355, 2145-2150）。其反应机理如下图所示：对甲苯磺酰腙在叔丁醇锂的作用下脱去一个质子，生成腙的锂盐，进而在加热条件下脱去一分子对甲苯磺酰基，在体系中原位生成重氮化合物。该重氮化合物在乙酰丙酮铜作用下脱去一分子氮气，生成活性的铜卡宾中间体，随后三苯基膦捕获该铜卡宾生成膦叶立德中间体A，释放出铜催化剂进行下一催化循环。叶立德中间体A与一分子醛反应得到烯烃类的目标产物23及23’。无铜催化剂的条件下，原位生成的重氮化合物也能顺利被三苯基膦捕获生成活性的叶立德B，叶立德B与一分子醛反应得到不对称的二亚烷基肼24。