Oddi括约肌功能障碍的诊治进展
Oddi括约肌功能障碍（SOD）是一种功能性胃肠病，由Oddi括约肌狭窄或运动障碍引起，主要表现为腹痛、肝功能异常和反复发作的特发性急性胰腺炎等。SOD多见于胆囊切除术后患者，说明胆囊功能缺失可能在SOD的发病中起关键作用。
近年SOD的发病率逐渐上升，胆囊切除术后患者的SOD发病率为10％～20％，其中女性患者占90％。由于临床医师对SOD缺乏充分认识和足够重视，常延误诊断，导致患者反复就医。随着各种检查技术和治疗方案的不断发展，SOD的诊断标准、检查手段和治疗方案更趋成熟。本文就SOD的诊治进展作一综述。
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一、SOD的罗马Ⅳ诊断标准
SOD最常见的典型临床症状为上腹部和（或）右上四分之一象限腹痛，除外明显器质性病变，需与其他可引起上腹痛的功能性胃肠病相鉴别。SOD的诊断标准、临床评估原则与一般功能性胃肠病不同，目前最新的罗马Ⅳ标准认为，患者必须有发作性上腹部和（或）右上四分之一象限腹痛，同时具备以下所有条件：
①疼痛逐渐加重至稳定水平，持续至少30min或更长；
②发作间歇期不定（非每日发作）；
③疼痛严重影响患者的日常活动或迫使患者急诊；
④疼痛与排便的相关性＜20％；
⑤体位改变或抑酸剂对疼痛缓解不明显（＜20％）。
此外，具备以下一项或多项特点可支持SOD诊断：
①伴有恶心呕吐；
②疼痛放射至背部和（或）右肩胛下区；
③半夜痛醒。
与罗马Ⅲ标准相比，罗马Ⅳ标准强调排便、改变体位或抑酸剂有可能缓解腹痛，但效果不明显。
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二、SOD的分型及其诊断标准
根据Oddi括约肌动力异常部位，SOD可分为胆管SOD和胰管SOD两种类型。虽然胆囊存在的患者亦可出现Oddi括约肌动力异常，但相关研究非常少见。本文的胆管SOD主要指胆囊切除后的SOD。
1．胆管SOD
临床可表现为典型的胆源性疼痛、肝酶升高、胆管扩张和胆管排空延迟等。许多患者在胆囊切除术后可出现间歇发作性或持续性腹痛，尤其是典型胆源性疼痛，排除结石等其他可能病变后，应考虑胆管SOD。与罗马Ⅲ标准相比，罗马Ⅳ标准强调胆管SOD的诊断需至少出现肝酶升高或胆管扩张，以及无胆管结石或其他结构异常。罗马Ⅳ标准还将罗马Ⅲ标准中淀粉酶／脂肪酶正常这一诊断标准项改为了支持条件，同时增加了括约肌压力测量异常和肝胆核素显像（HBS）两条支持条件。
罗马Ⅲ标准中胆管SOD分为3型。Ⅰ型具有胆源性疼痛、胆管扩张和肝功能异常；Ⅱ型表现为胆源性疼痛、胆管扩张或肝功能异常；Ⅲ型仅表现为胆源性疼痛。罗马Ⅳ标准认为许多Ⅰ型患者存在器质性狭窄，且胆管括约肌切开对其有效。EPISOD试验结果显示，Ⅲ型患者对括约肌切开的反应与对照组无明显差异。因此，罗马Ⅳ标准建议不再继续使用Ⅲ型SOD这一术语，对胆囊切除术后腹痛伴肝酶或胰酶升高的患者（罗马Ⅲ的Ⅱ型SOD）建议使用“可疑SOD”。
2．胰管SOD
胰管SOD可导致胰源性疼痛和胰腺炎。有研究发现，特发性胰腺炎患者的胰管括约肌压力升高。Wilcox发现约50％接受括约肌切开治疗的患者复发胰腺炎。因此，胰管SOD与特发性胰腺炎之间的关系仍不明确。罗马Ⅳ认为胰管SOD诊断需同时具备以下所有条件：
①胰腺炎反复发作[典型的腹痛伴淀粉酶或脂肪酶升高＞正常值上限3倍和（或）有急性胰腺炎的影像学证据]；
②排除其他病因导致的胰腺炎；
③超声内镜（EUS）检查阴性；
④括约肌测压异常。
胰管SOD亦分为3型，Ⅰ型具有胰源性疼痛、胰管扩张和血胰酶异常；Ⅱ型出现胰源性疼痛、胰管扩张或血胰酶异常；Ⅲ型仅胰源性疼痛。
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三、SOD的检查方法
1．非侵入性检查方法
①超声检查：可排除管道内结石、测量胆总管和胰管直径，但不能反映括约肌功能。正常空腹状态下，注射胰泌素后胰管扩张，超声检查可动态观察胰管变化，反映括约肌功能。Hall等报道，该法的敏感性和特异性分别为21％～88％、82％～100％，但易受肠道气体的影响，检查效果欠佳。
②磁共振胰胆管造影（MRCP）：该法是观察胆管和胰管造影最佳的非侵入性方法，可鉴别结石、肿瘤或其他可致胆系梗阻且可模拟SOD的病变。MRCP已很大程度上取代了ERCP对胆管系统的检测，未来有望取代定量胆管核素扫描对功能性胆源性腹痛患者的评估。胰泌素激发核磁共振胰管显影试验测量胆胰管内径的同时，还可观察胆管和胰管的动态变化，尤其适合有ERCP禁忌或失败患者，对可疑Ⅲ型SOD患者括约肌测压异常的预测不敏感，但对可疑Ⅱ型SOD患者的诊断较准确，并可预测能从内镜下括约肌切开术（EST）获得较好疗效的患者。
③HBS：主要适用于胆管SOD患者，对有胆管扩张、胆管梗阻位置较高者的敏感性较高，还可评估胆汁排入十二指肠的速度，寻找引起梗阻的原因。Corazziari等报道以测压法作为参考标准时，HBS的特异性至少达90％，但敏感性不稳定。Cicala等发现HBS测量核素从肝门到十二指肠的时间可预测Ⅰ和Ⅱ型SOD患者EST治疗的结局。但HBS目前尚未广泛应用于临床，仍需更多研究进一步证实。
④吗啡-新斯的明激发试验：经肌内注射10mg吗啡和新斯的明1mg，引起Oddi括约肌痉挛性疼痛和胰腺外分泌增加，SOD患者会出现典型上腹痛。若患者出现腹痛、肝酶或胰酶升高任一项，则为阳性。但该法的敏感性和特异性不高，临床已很少使用。
2．侵入性检查方法
①EUS：EUS是鉴别胆管结石和乳头状隆起病变的最佳方法。EUS诊断肝外胆管梗阻病因的准确性与MRCP相当，优于腹部超声。结合胰泌素激发试验可动态测量胆管和胰管内径变化，了解括约肌收缩功能。但EUS是有创操作，一般不推荐作为首选检查，且其检测效果还有待评估。
②ERCP：可提供精确的胆管和胰管影像，排除Oddi括约肌是否结构异常以及炎症等病理改变，还可测量胆胰管内径，区分SOD类型。但ERCP操作复杂，且检查结果易受操作者水平的影响，还有导致胰腺炎的风险。因此，对没有证据表明可能存在胆管梗阻的患者，不推荐ERCP。此外，胆管梗阻患者需行括约肌测压或内镜治疗时，也可不行ERCP。
③Oddi括约肌测压（SOM）：以往认为SOM为诊断SOD的金标准，并可预测能从EST治疗获益的患者。SOM能间接反映括约肌功能，但测量过程中获得的时间压力孤立点不能动态反映括约肌的收缩特性。有研究发现，在最后确诊为Ⅰ型SOD的患者中，13％～40％行SOM无法明确诊断；且SOM会使医源性胰腺炎发病风险上升至30％。有报道表明，Ⅰ型SOD患者可直接行EST治疗而无需行SOM，建议对可疑Ⅱ型SOD患者行SOM，可预测EST的效果。EPISOD试验发现，EST治疗Ⅲ型SOD患者的疗效不优于对照组，SOM结果对治疗反应无预测价值，因此对该型患者不再推荐。现已不再认为SOM是诊断SOD的金标准。
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四、SOD的治疗
1．药物治疗
首选的治疗药物包括硝酸酯类药物（单硝酸异山梨酯、硝酸甘油）、钙拮抗剂（硝苯地平）、磷酸二酯酶5抑制剂（伐地那非）、曲美布汀、东莨菪碱、丁基溴、奥曲肽等，可降低括约肌的初压。加贝酯、乌司他丁、H2拮抗剂可抑制括约肌收缩。部分抗抑郁药对SOD有一定疗效，其中阿米替林最常用，但需进行滴定。度洛西汀对可疑SOD患者的疼痛有效，但因不良事件而被限制使用。硝苯地平、硝酸甘油联合抗抑郁药治疗胆管SOD 3～6个月后若症状无缓解，可考虑行EST。Vitton等发现，曲美布汀和硝酸盐治疗能使77％可疑SOD患者避免行EST。进一步的长期随访研究发现，曲美布汀的疗效与EST无明显差异。随着研究的深入，通过调节胃肠道神经激素途径的新型靶向药物有望用于SOD的治疗。
2．内镜治疗
①EST：EST对胆管SOD的疗效因分型而异。有报道显示EST治疗可缓解90％Ⅰ型和70％Ⅱ型患者的疼痛，但对Ⅲ型患者可能有害。EPISOD试验亦证实Ⅲ型患者接受EST治疗不会获益，但Ⅰ型和Ⅱ型患者存在不确定性，需更多研究来验证。Ⅰ型SOD患者多为器质性狭窄而非功能性改变，罗马Ⅳ建议当存在明确括约肌梗阻证据时，应直接行EST而不用行测压。Sugawa等发现EST治疗伴或不伴胆管结石的乳头狭窄（Ⅰ型）患者安全有效。对Ⅱ型患者是否行EST存在争议。Geenen等证实，对括约肌基础压高的Ⅱ型患者，EST的长期疗效较好。对疼痛或胆管扩张同时反复出现肝功能异常的患者（Ⅱ型）经验性行EST治疗可能获益，但可能诱发胰腺炎。Cotton等发现，EST对Ⅲ型SOD患者的疗效与对照组无明显差异，无论测压结果如何，EST的长期疗效均不理想，且并发症发生率较高。EPISOD试验长期随访的结果进一步证实EST对Ⅲ型患者的疗效并不优于对照组，甚至按照某些特定标准，对照组部分患者的疗效优于EST，这可能与括约肌切开导致胆汁自由流动而改变了十二指肠反应有关。
EST治疗胰管SOD患者的有效率为50％～80％。有研究表明，胆管和胰管括约肌同时切开能有效减缓胰管SOD患者急性胰腺炎的复发进程。Coté等发现，胆管括约肌切开多数情况下可降低胰管括约肌压力，但胆管和胰管括约肌同时切开的疗效并不优于仅切开胆管括约肌。未来还需更多研究来评估EST治疗胰管SOD的疗效。
EST有出血、穿孔、狭窄、胰腺炎等并发症。出血合并穿孔的概率约为1％，晚期出现狭窄的风险较高。
②内镜下局部注射内毒毒素（BTX）：Wehrmann等给予15例胰管SOD患者注射BTX 3个月，80％的患者未复发胰腺炎，且无不良反应发生，术后4～8个月，11例患者症状复发，给予EST后，症状长期缓解。Wehrmann等的另一项研究中，22例Ⅲ型胆管SOD患者注射BTX后，12例症状缓解，但其中11例腹痛复发，给予EST后症状均可缓解；其余10例疼痛未能缓解，再接受EST治疗后，仅2例症状缓解。因此，括约肌内注射BTX治疗的效果仍不确定。目前局部注射BTX主要用来筛选可能对EST治疗有较好反应的SOD患者，进而进行个体化治疗。
③内镜下支架引流：EST术前预防性胰管内置入支架可降低术后并发胰腺炎的风险；同时，还能减轻胰腺炎的严重程度。有报道表明，在测压正常的可疑SOD患者胰管内留置支架可降低ERCP术后胰腺炎的发病率。但一项研究表明，即使在可疑SOD患者胰管内置放支架，ERCP术后胰腺炎的发病率依然很高。因此，内镜下支架引流的疗效还有待评估。
3. 外科手术
外科手术主要用于内镜治疗失败的患者，其经典方法为十二指肠括约肌成形术。Morgan等发现筛选后的SOD患者行括约肌成形术能获得较好的长期疗效，且并发症发生率低；对接受过胃肠手术的SOD患者的疗效更好，而对年轻和慢性胰腺炎患者疗效不佳。Roberts等的研究得出了相似的结论。但外科手术有创伤大、恢复慢且费用较高的缺点，近年已被内镜治疗逐渐替代。
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五、结语
随着对SOD的深入研究，其诊断标准不断被修订、完善，但目前仍缺乏金标准。因此，还需行更多研究来评估检查方法的效果。由于侵入性治疗存在不确定性和一定风险，药物治疗仍是目前SOD治疗首选。然而，现有药物对SOD缺乏特异性，疗效和不良反应尚未完全清楚，需大量试验进一步评估疗效和安全性。内镜治疗适用于梗阻较严重的患者，对梗阻程度较轻的患者，应充分评估疗效和风险后，再根据情况谨慎选择。外科治疗主要用于内镜治疗失败的患者。总之，SOD的诊断和治疗方法仍有诸多不足，但随着对SOD发病机制认识的深入以及诊断方法的不断完善，SOD将会得到重视和更好地处理。
来源：胃肠病学. 2017, 22(8):494-497