Heyde综合征:一种瓣膜狭窄致胃肠道出血的疾病
1958年，Heyde博士一人给《新英格兰医学杂志》编辑部发短文，讲述了自己行医过程中，所遇到的10余例未明原因的主动脉瓣狭窄并存胃肠道大出血病例。这些患者均未发现明确的出血部位。
1971年Boss和Rosenblum通过尸检证实主动脉瓣狭窄往往并存有胃肠道血管发育不良。此后二者相关性的个案报道不断涌现，因而学者将退行性主动脉瓣狭窄合并胃肠道血管发育不良所致的消化出血称为Heyde综合征。
随着人口老龄化的进展，退休性主动脉瓣狭窄的患者越发增多。但主动脉瓣狭窄与胃肠道出血之间的内在联系及其具体机制尚未完全清楚，临床对该病的认识与诊治经验亦不足。本期，我们结合一则病例，向大家介绍Heyde综合征的当前认识。
▲ Heyde发表的世界第一篇关于消化道出血与主动脉瓣狭窄的文章，全文仅200字左右，但却提出了一种新的临床综合症
一 病历资料
患者女，76岁。因“反复便血1周”入消化内科；入院体检：血压95/65mmHg，贫血貌，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心界向左侧扩大，主动脉瓣第一听诊区闻及4/6级收缩期喷射性杂音，并向颈部传导；腹软，肝脾不大，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。
患者入院时血红蛋白（Hb）65g/L，红细胞计数（RBC）2.04×1012/L，平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白含量（MCH）及平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）在正常范围。其大便为鲜红色，考虑为上消化道出血可能性小。入院后行肠镜检查见乙状结肠黏膜充血、血管扩张，但未见明显溃疡及出血点。小肠胶囊内镜亦未见明显异常。消化道血管造影未见血管畸形及出血点。凝血酶原时间（PT）及国际标准化比值（INR）均正常，APTT略延长。
患者经积极止血、补液、输血等治疗后，血压及血红蛋白含量明显回升。后完善超声心动图检查示左心室肥厚，左心心室射血分数(LVEF)45%；主动脉瓣增厚、钙化，收缩期开放明显受限，瓣环径24mm，主动脉窦（35mm）及升主动脉增宽（42mm），主动脉瓣前向血流速度4.7m/s，遂邀请我院心内科会诊，结合患者反复便血病史，且胃肠道血管造影及内镜检查未见器质性病变的特点，考虑患者为海德综合征，其后完善大分子质量的血管性血友病因子（vWF）值为33%（参考值50%~160%），证实该临床诊断。
▲ 术前经食管超声心动图提示主动脉瓣重度狭窄
▲ 术前经食管超声心动图提示主动脉瓣重度狭窄合并返流
因患者高龄，且合并有COPD、糖尿病等慢性病，行外科主动脉瓣置换术风险极高，故建议患者转外院行经导管主动脉瓣植入术（TAVI），术中植入瓣膜1枚，恢复良好。患者出院后再次来我院随诊，复查vWF值为89%，LVEF 56%，继续给予口服抗栓药物治疗，随访至今未再出现便血事件，且多次查大便隐血均为阴性。
▲ 经导管主动脉瓣植入术前压力阶差
▲ 经导管主动脉瓣植入术后压力阶差
▲ 经导管主动脉瓣植入术中，球囊扩张后瓣膜定位
▲ 经导管主动脉瓣植入术中，瓣膜支架释放后造影，提示瓣膜启闭良好，无明显返流
▲ 术前及术后经食管超声心动图检查对比，主动脉瓣前向血流速度明显降低
二 流行病学
海德综合征（Heyde syndrome）指的是同时合并有消化道出血的严重钙化性主动脉瓣狭窄的病例，二者之间的关联由Heyde于1958年在《新英格兰医学杂志》首次报道，并因此得名。据文献报道，因病情进展入院的主动脉瓣狭窄患者中，2.95％的患者合并消化道出血。近年来，随着人口老龄化进程的加速，老年钙化性主动脉瓣狭窄已成为临床上最常见的心脏瓣膜病，海德综合征发病率亦呈上升趋势
Heyde综合征的发生率目前报道不一，不同研究显示因血管发育不良导致胃肠道出血患者中有7%～29%合并有主动脉瓣狭窄，而老年主动脉瓣狭窄患者中也有3%合并胃肠道出血，但也有研究表明二者并无明显相关性。
三 病因学
主动脉瓣狭窄与获得性ⅡA型血管性血友病主动脉瓣狭窄是导致获得性ⅡA型血管性血友病的重要原因之一。血管性血友病因子(vWF)是一种分子量20 000 kD的糖蛋白多聚体，与凝血因子Ⅷ以非共价键结合游离于循环血浆中。vWF由内皮细胞中魏贝尔－帕拉德小体、巨核细胞中α颗粒、内皮下结缔组织分泌产生。在血管内皮损伤后胶原暴露，血小板黏附、聚集的初始止血过程中发挥重要作用。在主动脉瓣狭窄患者中，狭窄的瓣膜由于高速血流剪切作用，一般游离于循环血浆的高分子vWF多聚体可聚集于狭窄的主动脉瓣膜，同时vWF本身受剪切力作用发生结构改变，易被ADAMTS13蛋白酶裂解。由于持续的高分子量vWF多聚体的消耗，主动脉瓣狭窄患者的出血风险增加。有研究证实高分子多聚体与主动脉跨瓣压差确实存在线性相关性。除退行性主动脉瓣狭窄，获得性ⅡA型血管性血友病常见原因还包括肥厚梗阻性心肌病、室间隔缺损、动脉导管未闭等心血管病，此外还有一些免疫疾病、肿瘤、药物、肾功能不全、肝硬化及肺动脉高压等。
▲ 正常人（a）与Heyde综合征（b）患者vWF破坏的机制
退行性变导致血管发育不良与主动脉瓣狭窄 与年龄相关的退行性变被认为是主动脉瓣狭窄发病的主要因素，同时有研究证实退行性变在胃肠道血管发育不良形成中也发挥重要作用。二者发病与年龄正相关，并都主要发生于老年患者。
低氧学说该理论认为主动脉瓣狭窄导致的胃肠道血流灌注减低是Heyde综合征的主要原因。因为局部低氧血症，胃肠黏膜血管持续扩张，促进胃肠道血管发育不良的发生与发展。
遗传因素一些遗传因素可导致结肠血管发育不良与主动脉瓣狭窄。先天性结缔组织病变(如先天性主动脉瓣二叶畸形)不仅可以加重胃肠道结缔组织退行性变，而且同时能加速主动脉瓣狭窄的退行性变进程。
四 诊断
胃肠道出血临床表现可为贫血、黑便或柏油样便，甚至鲜血便。据消化道出血部位，胃镜和或结肠镜将作为主要检查项目。若发现胃肠道血管发育不良，同时患者有主动脉瓣狭窄既往史，则可诊断为Heyde综合征。主动脉瓣狭窄早期无明显症状，晚期才出现胸痛、晕厥、心衰表现。超声心动图是诊断和评估主动脉瓣狭窄的首选检查，其可显示主动脉瓣结构、功能，同时测量血流速度、瓣口面积，定量评估瓣膜狭窄程度，指导治疗与随访。
获得性ⅡA型血管性血友病最主要的实验室表现是血浆高分子vWF多聚体减少，但由于其含量甚微，诊断假阴性率偏高。凝胶电泳目前是其诊断金标准，若高分子vWF多聚体缺乏，将有助于其诊断。此外，出血时间延长，vWF：RCo、vWF：Ag水平降低也是其实验室表现，但APTT、凝血因子Ⅷ通常正常。在获得性ⅡA型血管性血友病部分亚型中，即使出血时间、vWF：RCo、vWF：Ag正常，高分子聚合体也明显降低。
胃肠道血管发育不良的临床诊断存在很多困难。一方面，畸形发育的血管通常纤细，不易观察到；同时，血管发育不良一般在选择性肠系膜动脉造影下才能确诊，而造影只在少部分不明原因胃肠道出血患者中运用。结肠镜检查可发现肠道血管发育不良，但部分确诊为血管发育不良所致胃肠道出血患者的结肠镜下表现也可以正常。此外，对于小肠出血检查更为有效的胶囊内镜、双球囊肠镜，以及核素标记红细胞扫描、超声内镜，均有助于胃肠道血管发育不良的诊断。
五 治疗策略
主动脉瓣狭窄系海德综合征患者胃肠道出血的始动因素，故主要治疗手段系实施主动脉瓣置换术。但本例患者系高龄，LVEF下降，且合并有COPD等慢性疾病，行外科主动脉瓣置换术的风险极高。近10年介入心脏病学领域广泛开展的TAVI因其创伤小、无须体外循环等，已成为不能耐受外科手术的老年钙化性主动脉瓣狭窄患者的良好选择。
但需要说明的是，并非所有Heyde综合征患者接受瓣膜置换术后，消化道出血均可治愈。Henne等研究显示，少数患者仍残留出血，且其vWF水平未能回升，考虑与此类患者有vEF基因突变，并非vWS-2A有关。无论外科换瓣抑或TAVI，患者均需在术后使用抗凝或抗血小板药物，因此对Heyde综合征的患者术后尤其应加强随访，除定期复查其人工瓣膜工作状态及心功能外，还应定期复查vWF水平。该患者在接受TAVI术后，未再出现消化道出血，且LVEF及vWF水平均较术前有所回升，考虑治疗有效。
胃肠道血管发育不良所致出血的处理相对困难，其病变广泛，需全消化道检查评估。若有明显的出血点，可局部内镜下烧灼。活动性出血病变可于血管造影下诊断并行选择性动脉栓塞治疗，也可行罪犯肠段切除术。但单纯胃肠道局部治疗，出血症状容易复发。同时主动脉瓣狭窄患者全麻下行外科肠段切除术风险明显增加。另外，部分患者需要口服铁剂和输血对症治疗，也有服用雌激素、孕激素控制血管发育不良的阳性结果报道。
去除诱发因素是获得性ⅡA型血管性血友病的主要治疗策略。文献报道了多种药物对于获得性ⅡA型血管性血友病治疗有效，包括浓缩vWF/FⅧ与去氨加压素，但在获得性ⅡA型血管性血友病合并胃肠道血管发育不良患者中应用证据缺乏。值得注意的是，血管发育不良时激素治疗可能降低vWF水平而减少其治疗获益。
六 小结
Heyde综合征是主动脉瓣狭窄与血管发育不良所致的胃肠道出血并存的特殊临床现象。年龄相关的退行性变是二者发病的主要共同原因，主动脉瓣狭窄引发的获得性ⅡA型血管性血友病可进一步加重血管发育不良的出血风险。临床对于不明原因的老年胃肠道出血患者，应早期行消化道内镜和超声心动图检查，以便早期诊断Heyde综合征。主动脉瓣置换术是Heyde综合征患者根本有效的治疗策略。