心内科会诊中的难题②∣外科要开刀，抗凝药究竟停不停？
先来一道『选择题』
去年笔者有幸参加了中美临床全能医师大赛，充分领略了中外医生在诊治疾病中的区别。其中有一些题目，让我分外难忘，以下的便是其中一个，正好符合本次我们想要讨论的话题，大家可以根据自己的判断，作出自己的选择。
患者女性，30岁，4年前因主动脉瓣狭窄行二叶型机械瓣膜置换术。目前口服华法林，INR控制在2.5。其无不适症状，窦性心律，瓣膜功能正常，心彩超提示EF值60%，且无血栓栓塞病史。目前需要行择期非心脏手术，请问最佳处置为？
一、问题在哪？
这是一个非常典型的临床病例，牵扯到的最核心问题是——『围手术期，正在接受抗凝的患者是否需要华法林和低分子肝素的桥接抗凝治疗』？先来看看欧美房颤管理指南中有关叙述。
历年各版本房颤指南
（说实在话，心内科指南太多，我总是记不住哪年发布了哪个指南）
在2014年AHA房颤指南中，关于桥接抗凝是如下描述：
2014年AHA、ACC指南推荐此类患者桥接抗凝
而笔者粗略看了一下2016年欧洲房颤指南，关于栓塞预防的推荐中，有关瓣膜病的描述主要是建议患者使用华法林，不建议使用新型口服抗凝药（临床中笔者确实遇到过此类超说明书用药的情况）；对于桥接抗凝似乎没有明确表述。
2016年欧洲房颤管理指南关于栓塞预防的推荐
该问题中，患者为机械瓣置换术后的患者，属于瓣膜性房颤，系栓塞高危人群，究竟是否抗凝或是否需要桥接抗凝呢？在竞赛中，本题给出的参考答案是『C』，即停止使用华法林，待INR低于1.5后开始手术，术后择期给予抗凝治疗。本题笔者所选择的答案是『D』，此时讨论哪个答案正确并非为自己翻案，而是想集中讨论『桥接抗凝』的是非对错。
二、桥接抗凝的问题解决了吗？
检验桥接抗凝安全性和必要性的研究有两个大型研究，一个是尚在进行中的PERIOP -2研究，另外一个则是已经发表于2015年《新英格兰医学杂志》上的BRIDGE 研究，下面我我们一起研究一下掀起争论的BRIDGE 研究。
尚未结题的PERIOP -2研究临床注册信息
《新英格兰医学杂志》发表的 BRIDGE 研究
研究背景：对于需要中断华法林治疗，选择其他治疗方法或其他侵入性操作的房颤患者来说，桥接抗凝治疗是否是必要的目前还不清楚。研究人员假设，放弃桥接抗凝治疗将劣于对于预防动脉围手术期血栓栓塞的低分子量肝素桥接治疗，并对于大出血来说将优于桥接治疗。
研究方法：研究人员进行了一项随机，双盲，安慰剂对照试验，围手术期华法林治疗中断后，患者被随机分配接受低分子量肝素桥接抗凝治疗（每千克体重达肝素钠100 IU）或匹配的安慰剂皮下给药，每天两次，从手术前3天开始，直到在手术前24小时，然后用于在手术后5至10天。手术前5天华法林治疗停止，并在手术后24小时内被恢复。随访持续到患者术后30天。主要成果是动脉血栓栓塞（中风，全身性栓塞，或短暂性脑缺血发作）和大出血。
BRIDGE 研究所采用的抗凝方案设计
BRIDGE 研究所采用试验分组设计
研究结果：共有1884例患者参与此项研究，950例患者被分配为没有接受桥接治疗，934例接受桥接治疗。非桥接治疗组动脉血栓栓塞的发生率为0.4％，桥接治疗组为0.3％（风险差，0.1个百分点；95％的置信区间[Cl]，-0.6〜0.8；非劣效性P=0.01）。非桥接治疗组大出血的发生率为1.3％，桥接治疗组为3.2％（相对危险，0.41；95％Cl，0.20至0.78；优势P=0.005）。
研究结论：在华法林治疗中断选择其他侵入性程序的房颤患者中，对于预防动脉血栓栓塞和降低大出血的风险，放弃桥接抗凝治疗不劣于围手术期低分子肝素桥接治疗。
三、如何正确看待临床研究结果？
BRIDGE 研究的发表，确实改变了以往我们对房颤围手术期桥接抗凝的认识，其试验设计严谨、研究对象数目庞大，似乎应该可以为这一争论化上了句号，即：房颤患者围手术期桥接抗凝或多此一举。在这一研究发表后，国内外解读性文章层出不穷，但似乎都停留在“以经解经”的层面，缺乏细节的分析。只看文章摘要，我们也许已经可以否定『桥接抗凝』，但实际情况真的如此吗？比如题目中给出的这个患者，是否真的就可以停止华法林，直接等待手术结束后再次追加？
《哥伦比亚麻醉学杂志》发表的专家述评
《血管护理杂志》发表的专家述评
《国际急诊医学杂志》发表的专家述评
所有的药物都有自己的适应症，这些写进说明书的适应症，一般便是在进行该药物临床研究期间的『纳入人群』，超出研究对象的人群皆是超适应症用药；对于BRIDGE 研究亦是如此，若其研究中并未纳入『瓣膜性房颤』，那么这一研究结论便不适合此类人群，否定『桥接抗凝』便毫无依据。
下面我们通过仔细阅读全文，来寻找蛛丝马迹。
四、先来纳入对象，即本研究结论所能适用的人群
本研究中，纳入了包括『瓣膜性房颤』在内的一切需抗凝治疗的房颤患者，所以适用范围非常大。
该研究纳入的人群范围很大：年轻大于18岁、既往心电图或其他植入型装置记录到有阵发性、持续性房颤的人群（包括瓣膜性房颤）；既往曾接受过最少3月以上华法林抗凝治疗，且INR维持在2-3之间者（所有人均具备CHADS2评分中的一项危险因素）；以上患者均因进行择期外科手术或其他侵入性操作而需要中断华法林治疗
五、再来排除对象，即本研究结论不适用的人群
尽管研究纳入了『瓣膜性房颤』，但在排除标准中，首当其冲者，便是接受了『机械瓣置换』者，其次还包括『中风』、『系统性栓塞』、『近3月内的TIA发作』、『6周内的大出血』、『肌酐清除率小于30』、『血小板计数小于100』、『择期心脏及颅内手术者』等。
以上排除标准特点是：要么栓塞风险高不敢停止抗凝、要么出血风险高不敢桥接抗凝。所以对于题目中置换了机械瓣膜的患者而言，停用华法林的依据并不足，若这是一个本院患者，我依然会建议桥接抗凝后手术治疗。前不久，我们曾提供了一个停用华法林导致机械瓣血栓卡瓣的病例，欢迎大家点击后方蓝色字体查看（点击此处：查房实录⑩|女性患者，突发呼吸困难、I型呼吸衰竭、D-二聚体明显升高）。
BRIDGE 研究排除标准
【小结】
1、桥接抗凝虽有助于减少栓塞事件，但确实增加手术后出血风险，这是目前的共识。
2、对于栓塞风险不高的患者而言，停止华法林比桥接抗凝或许有益。但栓塞风险的评估不能仅根据CHADS2评分来评估，需结合具体病人综合判断，必要时结合超声、肝肾功能、手术部位、性质和出血可能来决定，一个做包皮环切手术和一个做肝肿瘤切除术的，怎可同日而语？
3、栓塞风险高的人出血风险也势必增加，此时结合手术类型和心脏基础疾病来判断至关重要。起码在中国，为机械瓣停止抗凝是冒天下之大不韪。
4、指南尚不能解决临床全部问题，临床研究更需要辩证看待。没有任何研究能比医生具体问题具体分析更难能可贵。
5、也有读者提出国外指南不能解决本国问题，那么在结论中，我们提供一下《中国房颤抗凝指南》，其中对于使用华法林期间需要停药时的建议，较为明确，或可为大家临床提供帮助。
《中国房颤抗凝治疗专家共识》，关于围手术期抗凝方案给出的是如下建议：
术前：正在接受华法林治疗的房颤患者在手术或介入性操作前需暂时停药。若非急诊手术，一般需要在术前5 d左右(约5个半衰期)停用华法林，并使INR降低至1.5以下。
若INR>1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量(1～2 mg)维生素K，使INR尽快恢复正常。
服用华法林治疗的房颤患者，如存在较高血栓栓塞风险，建议桥接治疗。中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量普通肝素(UFH)5000 U皮下注射或预防剂量的低分子肝素(LMWH)皮下注射，具有高度血栓栓塞风险的患者，当INR下降时(术前2 d)，开始全剂量UFH或LMWH治疗。术前持续静脉内应用UFH，至术前6 h停药，或皮下注射UFH或LMWH，术前24 h停用。
术后：根据手术出血的情况，在术后12～24 h重新开始抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48～72 h再重新开始抗凝治疗，术后起始可用UFH或LMWH与华法林重叠。华法林抗凝达标后，停用UFH或LMWH。
中国房颤抗凝指南华法林的使用建议
6、要想一起研究BRIDGE及中国房颤抗凝指南的，可在本公众号对话栏中输入关键词“抗凝”二字获取下载链接，笔者欢迎大家一起分享和学习。
7、下一期，我们将一起讨论的话题依然是心内科会诊中常常遇见的难题：『心脏支架术后，外科要开刀，抗血小板药停不停？』，期待您继续关注。
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