【JCO】HER2CLIMB研究：Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨显著改善乳腺癌脑转移患者...
高达50%的HER2阳性乳腺癌患者会发生脑转移，现有大部分化疗或大分子靶向药物不能有效通过血脑屏障，针对脑转移的治疗手段有限，HER2阳性脑转移患者预后较差，生存期较短。近日，《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表了一项Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性脑转移患者的研究结果（HER2CLMB研究），为HER2阳性乳腺癌脑转移患者带来了新希望。
研究背景
约50%的HER2阳性乳腺癌患者会发生脑转移，脑转移的常规治疗包括局部定向治疗，手术切除、立体定向放疗和全脑放疗等局部治疗手段，但经过局部治疗后仍会出现疾病的进展；大部分化疗药物和分子靶向药物不能通过血脑屏障，因此研发出能克服血脑屏障针对脑转移灶有效的靶向药物及相关治疗方法尤为重要。Tucatinib是一种小分子口服的酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高度的选择性，单独或与其他抗HER2靶向药物联合均具有抗肿瘤活性。一项Ⅰb期的研究表明，在HER2阳性活动性脑转移患者中Tucatinib联合曲妥珠单抗可以在颅内发挥抗肿瘤活性；另一项Ⅰb期的研究报道了在12例HER2阳性活动性脑转移的患者中Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨，5例患者颅内病灶缓解。HER2CLMB研究是第一个证实了在脑转移患者中应用Tucatinib无进展生存（PFS）显著改善的随机试验，这里报告了HER2CLIMB脑转移患者PFS和总生存（OS）研究结果。
研究方法
HER2CLMB是一项随机、双盲、安慰剂对照研究。入组标准：患者年龄≥18岁，既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和TDM-1的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者按2：1随机分为接受Tucatinib或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨。根据有无脑转移，PS评分（0或1）和地理区域对患者进行分层。研究者根据RECIST1.1标准评估颅内病灶疾病缓解和进展。研究的终点：在基线颅内有可测量的病灶的患者中，颅内客观缓解率（ORR-IC）和颅内缓解持续时间（DOR-IC）和中枢神经系统无疾病进展生存期（CNS-PFS）。
研究结果
在HER2CLMB研究共入组612例患者，291例患者既往有脑转移或基筛查时有脑转移，Tucatinib组198例，对照组93例，两组之间人口基线和疾病特征基本平衡，与总的HER2CLMB人群相似。基线筛查时，Tucatinib组80例（40.4%）有稳定的脑转移灶，而对照组有37例（39.8%）。Tucatinib组活动性脑转移患者118例，对照组56例。
在291例脑转移患者中，1年CNS-PFS在Tucatinib组为40.2%，对照组为0%。Tucatinib组颅内进展或死亡的风险下降了68%（HR=0.32；95%CI 0.22-0.48；P＜0.0001），中位CNS-PFS Tucatinib组9.9个月vs对照组4.2个月。1年的OS率Tucatinib组70.1%vs对照组46.7%，Tucatinib组死亡风险减少42%（HR=0.58；95%CI 0.40-0.85；P＝0.005），中位OS Tucatinib组18.1个月，对照组为12.0个月。
图1. 所有脑转移患者CNS-PFS（A）和OS（B）
在174例活动性脑转移患者中，1年CNS-PFS Tucatinib组为35.0%，对照组为0%；Tucatinib组颅内进展或死亡风险下降了64%（HR=0.36；95%CI 0.22-0.57；P＜0.0001），中位CNS-PFS：Tucatinib组9.5个月vs对照组4.1个月；1年的OS Tucatinib组71.7%vs对照组41.1%，Tucatinib组死亡风险减少了51% (HR=0.49；95% CI 0.30-0.80；P＝0.004)；中位OS：Tucatinib组20.7个月vs对照组11.6个月。
图2 活动性脑转移患者CNS-PFS(A)和OS(B)
在117例稳定性脑转移患者中，1年CNS-PFS在Tucatinib组53.3%，对照组为0%，Tucatinib组颅内进展或死亡的风险下降69%（HR=0.31；95%CI 0.14-0.67；P＝0.002），中位CNS-PF：Tucatinib组13.9个月，对照组5.6个月。1年OS：Tucatinib组67.6%，对照组55.6%，Tucatinib组死亡风险低于对照组（HR=0.88；95% CI 0.4-1.70；P=0.696）。中位OS分别为Tucatinib组15.7个月，对照组13.6个月。
图3 稳定性脑转移患者CNS-PFS（A）和OS（B）
小结
结合HER2CLMB初步分析，Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨是治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者颅内和颅外疾病的有效方案，Tucatinib使颅内进展或死亡的风险下降了68%，使死亡风险下降了42%，HER2CLMB是第一个随机试验表明HER2阳性脑转移乳腺癌患者颅内反应率、CNS-PFS，OS改善的试验，Tucatinib是随机试验中第一个TKI类药物表明在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中表现出了抗肿瘤活性。
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