【文献快递】影响伽玛刀放射外科治疗三叉神经痛后长期疼痛缓解的因素:单中心分析和文献综述

《Neurosurgical Review》 杂志 2021年1月12日在线发表意大利 IRCCS San Raffaele Scientific Institute and Vita-Salute University的Lina R Barzaghi, Luigi Albano, Claudia Scudieri,等撰写的《影响伽玛刀放射外科治疗三叉神经痛后长期疼痛缓解的因素:一项单中心分析和文献综述。Factors affecting long-lasting pain relief after Gamma Knife radiosurgery for trigeminal neuralgia: a single institutional analysis and literature review 》（doi: 10.1007/s10143-021-01474-9. ）。

伽玛刀放射外科治疗(GKRS)是一种成熟、安全、有效的治疗三叉神经痛(TN)的方法，具有较高的初始成功率(80-90%)。为什么随着时间的推移疼痛缓解逐渐下降一个相当有争议的问题。

伽玛刀放射外科(GKRS)是一种公认的治疗经典三叉神经痛(CTN)的方法。最近的一项系统综述根据Barrow神经学研究所(BNI)疼痛强度量表（the Barrow Neurological Institute (BNI) PainIntensity scale）报道患者治疗有效性的分类结果:53.1%的经治患者出现未用药物下初始无疼痛(the initial freedom from pain，iFFP)(BNI I-II 级)，而84.8%患者用或未用药物下初始无疼痛iFFP(BNI I-IIIa)。最常见的不良反应是面部感觉迟钝（facial hypoesthesia），根据BNI面部麻木量表（the BNI Facial Numbness scale）进行评估。它的总发生率为21.7%，而令人烦恼的感觉减退（bothersome hypoesthesia）(BNI III和IV级)在接受治疗的患者中发生率为3.1%。

遗憾的是，通过不同的非药物治疗方法成功治疗的经典三叉神经痛（CTN）患者，包括放射手术和更具有创性的技术，在他们的生命中可能会经历疼痛复发。随访时间最长的病例系列显示，在GKRS治疗后10年，在未新使用药物或无手术干预的情况下，获得和维持疼痛缓解的概率分别为45.3%和67.7%。下列提示正面的预后因素:高龄、微血管受压、疼痛发作与GKRS治疗之间的时间间隔<3年，高处方剂量，既往无手术治疗史，经典的三叉神经疼痛特征。

为了了解为什么疼痛复发率如此之高，我们通过回顾医学文献来研究几项解剖和放射外科计划参数。在分析解剖变量时，评估三叉神经长度、桥脑-三叉神经角度、三叉神经体积、靶点部位(半月神经节后根或根入区)、靶点-神经出现处距离以及神经长度与靶区长度的比值。在放射外科计划参数方面，考虑了处方剂量、等中心点数目和射线束通道阻挡(塞子[plug]的使用)等已知因素;然而，考虑到最近对其他影响因素的研究，如整体剂量（the integral dose）（）(取决于被检查的三叉神经体积、三叉神经受照≧80%最大剂量的体积、校准剂量率和生物效应剂量(BED)，这些也被考虑在内。

到目前为止，发表的数据还不完全是结论性的，但是最新的证据建议，根据患者的解剖和物理参数，如(maximal or integral dose,最大或整体)剂量和照射时间（time of delivery），基于单一主体的靶区计划（a single subject-based targeting planned），而不是标准化的方法。

在我们的研究中，我们回顾性地回顾了我们医院的研究系列，包括旧的和最近引入的参数，目的是研究与解剖和计划相关的因素是否可以作为长期疼痛缓解和/或三叉神经感觉减退的预测指标。

为了调查与持久疼痛缓解相关的因素，作者根据文献回顾选择解剖学和放射外科相关参数进行回顾性分析。

作者从其医院连续接受GKRS治疗的患者中选择了112例经典三叉神经痛患者。患者在轻度镇静和应用局部麻醉剂下安装Leksell G型立体定向头架。采用下例MRI序列(飞利浦 Achieva,1 5Tesla)识别三叉神经:(i)三维轴向T2-加权快速自旋回波成像（turbo spin-echo）(重复时间= 1500毫秒,回波时间= 250毫秒,翻转角度= 90度,层厚= 1.0毫米,体素大小=1.0X1.0X1.0毫米,矩阵大小= 256X256);(ii)三维轴向钆剂增强T1加权(重复时间=3 0 ms，回波时间= 4605 ms，翻转角度= 25度，层厚= 1.0mm，体素大小1.0x1.0mm，矩阵尺寸= 256x 256)。

治疗计划使用Perfexion型Leksell伽玛刀，通过4毫米准直器单靶点放置在三叉神经桥前池（the anterior cisternal portion of the trigeminal nerve）部分(半月神经节后根为靶区(retrogasserian target)，处方剂量为90 Gy(等剂量100%)。在我们中心，我们限制最大剂量为12 Gy的脑干受照射体积为10mm3。根据剂量-体积直方图(DVH)和神经邻近度,

根据剂量-体积直方图(DVH)和神经近距离,通过降低剂量或将等中心点，沿着神经向前移动几毫米，调整处方剂量和/或靶点位置。神经受照的最大剂量(Dmax)总是在70 - 90Gy之间。采用射线束通道扇区阻挡作为限制脑干受照剂量的最后的机会，并始终保持处方剂量在90 Gy(100%)以下。

随访时间超过12个月。随访患者平均时间为61.5个±3.5个月(范围12-126个月)，以评估长期疼痛缓解和出现感觉迟钝起病为终点。中位最大辐射剂量为80Gy(范围70-90Gy)。长期疼痛缓解不佳的相关因素为处方剂量<80 Gy (p = 0.038)，校正剂量率(calibration dose rate ）<2.5 Gy/min (p = 0.018)，y以及等中心点距三叉神经出现处距离(distance between isocenter and trigeminal nerve emergence)>8毫米(p <0.001)。在分析无扇区阻断的最大s受照剂量为80 Gy的患者时，我们注意到ID50 <2.7 mJ可预测有较长时间的疼痛控制(p = 0.043)。与患者的神经的较大体积受照最大剂量相比，患者的神经小体积（a small volume of the nerve）(<35%)受照大于80%的最大剂量照射，也可预测有有较长时间的疼痛控制(p = 0.034)。如果靶点距离桥脑的距离小于或等于8毫米，这个结果就很有意义。

为了提高GKRS的有效性，需要考虑到几项个体患者的解剖和放射外科参数（Several single-patient anatomical and radiosurgical parameters）。

本研究论证了在GKRS治疗CTN的计划获得更好的临床效果时，患者解剖结构的重要性和如物理剂量和照射时间等治疗参数的作用。桥脑-三叉神经角度分析（ The ponto-trigeminal angle analysis ）可以降低感觉减退的风险，而解剖评价间接影响等中心点位置和处方剂量。采用半月神经节后根为靶区，必须保持IED≦ 8毫米，以实现更长的疼痛控制。更持久的疼痛缓解与(众所周知剂量≧80Gy)和校正剂量率（CDR ）≧2.5Gy/min有关，因此在计划时应该考虑照射时间甚至BED(生物效应剂量）时间。预测5年以上疼痛控制的因素是靶点-三叉神经出现处距离≦8mm和剂量≧80Gy。

最后，我们的结果通过显示反应时间和疼痛复发之间的反比关系（an inverse relation between time of response and pain recurrence），支持了早期和晚期反应者有两种不同的作用机制的假设。局灶性脱髓鞘（Focal demyelination）及后续修复（subsequent repair）是GKRS的慢性和局部结果;疼痛缓解的真正机制可能是脑白质和灰质的可塑性和重组（brain white and gray matter plasticity and reorganization），发生在有效治疗几个月后，而不是小的损伤效应（rather than the small lesion effect）。根据这一理论，我们的数据表明，在选定的亚组患者中，(通过相同的剂量，治疗时无挡块的80Gy和小于8 mm的IED[isocenter-emergence distance，等中线点中央到三叉神经出脑干处的距离)神经小体积必须受照80%的最大剂量（Dmax）才能获得持久的疼痛缓解。在根据剂量选择的相同的亚人群中，ID₅₀（Integral dose of the TV₅₀ [50%靶体积[50%等剂量线内的三叉神经体积]受照的整体剂量） ≧2.7 mJ是疼痛复发的危险因素。