「综述」稳定期慢性阻塞性肺疾病的抗生素治疗进展
来源：国际呼吸杂志2020年第08期
作者：王宛莹 周雨燕 王晓月 卜小宁
首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科 100020
通信作者：卜小宁 Email：13641000837@163.com
摘要
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种呼吸系统常见的慢性疾病，炎症反应在其发生、发展过程中是导致一系列病理生理改变的重要机制。根据病程可分为稳定期和急性加重期，目前的研究表明对于易出现急性加重的患者，一年内长期使用阿奇霉素或红霉素可减少急性加重风险(A级证据)，至于长期使用抗生素的安全性和有效性仍待更多的研究。现针对稳定期COPD的抗生素治疗作一综述，探讨不同给药方式及抗生素种类对COPD患者的益处、不良反应以及耐药性的影响，旨在为临床工作提供参考。
最新的流行病学调查数据显示，我国40岁以上COPD的发病率为13.7%[1]，预计COPD患病人数接近1亿，是一种严重威胁我国人民身体健康的常见疾病。COPD的病理生理特点是持续的气道炎症，由于受损气道上皮的慢性细菌定植，导致了细菌和宿主介导的促炎因子持续释放，进一步加重气道上皮的损伤[2,3]。与健康人相比，稳定期COPD患者的呼吸道细菌负荷增大，且随着疾病严重程度的加重，细菌载量也随之增加[4]。预防性使用抗生素可以减少气道细菌定植，延缓疾病进展，打破上述恶性循环[5]。近年来，探索抗生素在稳定期COPD患者中治疗价值的研究不断涌现，现将该方面的研究进展综述如下。
1 稳定期COPD患者抗生素治疗方案
01 1.1 给药方式及药物种类
目前稳定期COPD患者预防性使用抗生素的方式主要包括：连续使用抗生素(每日服用)[5,6,7,8,9,10,11,12,13]，间歇使用抗生素(每周3次，隔日使用)[14,15]，脉冲使用抗生素(每月服用3 d或每8周服用5 d)[16,17]。所使用的抗生素种类主要包括阿奇霉素、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、多西环素、莫西沙星等。
01 1.2 研究方案
已发表的关于稳定期COPD患者使用抗生素的研究中，我们筛选了14项研究包括3 932例经肺功能确诊的COPD稳定期患者，年龄范围为65～72岁，均为肺功能慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)分级Ⅱ级以上。研究随机将患者分为抗生素治疗组及安慰剂组，研究时间从3个月到36个月。患者使用抗生素或安慰剂治疗至少3个月后进行随访，主要观察指标包括发生急性加重的情况，年恶化率、肺功能改变、全因死亡率和因呼吸疾病死亡率，以及抗生素耐药情况及不良反应等.
2 稳定期COPD患者抗生素治疗效果评价
02 2.1 对急性加重的影响
2.1.1 急性加重率
4项连续使用抗生素[5,6,7,8]、2项间歇使用抗生素[14,15]和1项脉冲使用抗生素[17]研究，均得出预防性使用抗生素可显著减少发生一次或多次COPD急性加重(OR＝0.57，95%CI：0.42～0.78；患者＝2 716；I2＝42%，中等质量证据)。安慰剂对照组发生COPD急性加重人数比例为61%，而抗生素治疗组为47%(95%CI：39～55)。对这一结果的亚组分析表明，连续和间歇使用抗生素比脉冲使用抗生素方案更能降低急性加重率(P＝0.02，I2＝73.3%)。
2.1.2 至第一次发生急性加重时间
结果表明连续使用抗生素方案可延长至第一次急性加重发作的中位时间。在Martinez等[5]的研究中，抗生素的使用将第一次发生急性加重发作的中位时间由174 d(安慰剂组)推迟至266 d(抗生素组)(P<0.001)；在He等[7]的研究中，由86 d(安慰剂组)推迟至155 d(抗生素组)(P＝0.032)；在Seemungal等[8]的研究中，由89 d(安慰剂组)推迟至271 d(抗生素组)(P＝0.02)。并且在Martinez等[5]的研究中将受试者分为22个亚组，结果显示预防性使用抗生素在戒烟人群(P＝0.012)、未接受激素吸入治疗人群(P＝0.032)及年龄65岁以上的人群中(P＝0.012)，使用抗生素对延长至第一次发生急性加重中位时间的作用更加显著。
间歇使用抗生素治疗方案是否可延长至第一次发生急性加重的中位时间目前报道不一。在Uzun等[15]的研究中抗生素治疗组第一次急性加重发作的中位时间为59 d，而使用安慰剂组为130 d(P＝0.001)，而在Berkhof等[14]的研究中，并没有得到显著统计学差异。脉冲使用抗生素方案[17]对第一次发生急性加重时间的推迟在治疗组和安慰剂组中没有明显差异。
2.1.3 急性加重持续时间
Seemungal等[8]的研究显示，连续抗生素的使用可显著减少急性加重持续时间，治疗组为9 d(四分位数间距IQR 6～13 d)，而安慰剂组为13 d(IQR 6～24 d)。Jersild Jespersen等[16]对575例患者进行了研究，在36个月期间每月脉冲使用阿奇霉素3 d，阿奇霉素组急性加重时间的中位数(在家或住院)为93 d，而安慰剂组为111 d(P＝0.04)。其中，显著减少需要在家治疗的急性加重天数，治疗组和安慰剂组分别为31 d和42.5 d(P＝0.01)。
02 2.2 对年恶化率的影响
研究表明，连续使用抗生素[5,6,7,8]和间歇使用抗生素方案[15]，与安慰剂组相比，均可降低患者年恶化率(OR＝0.67，95%CI：0.54～0.83；患者＝1 384；中等质量证据)。其中Martinez等[5]和Sethi等[17]研究，将患者根据GOLD 2011严重程度分组，结果显示预防性使用抗生素对年恶化率的影响在GOLD B、C、D 3组之间差异无统计学意义(P>0.05)。
02 2.3 对生活质量的影响
多元分析显示预防性使用抗生素对于生活质量[以圣乔治呼吸问卷(St.George′s Respiratory Questionnaire，SGRQ)总分评价]的改善差异有统计学意义[5,6,7,14,15,17,18]，但这差异小于四个单位的改进，而一般认为大于四个单位的改进才具有临床意义(MD＝－1.94，95%CI：－3.13～－0.75；患者＝2 237；高质量证据)。连续使用抗生素(MD＝－1.96，95%CI：－3.45～－0.47；患者＝991)[5,6,7,18]与间歇使用抗生素(MD＝－4.59，95%CI：－8.83～－0.36；患者＝184)[14,15,18]两种方案，均可以改善患者生活质量评分，其中间歇使用抗生素方案对生活质量的改善更加显著。然而，脉冲使用抗生素对SGRQ总分没有统计学和临床意义上的改善(MD＝－1.22，95%CI：－3.00～0.55；患者＝1 062)[17,18]。
02 2.4 对肺功能的影响
研究显示，与安慰剂组相比，预防使用抗生素(连续性、间歇性或脉冲性)对第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)(MD＝20 ml，95%CI：－26～67；患者＝658；中等质量证据)及FEV1%pred(MD＝0.33，95%CI：－1.56～2.22；患者＝1 737)的影响差异均无统计学意义[6,8,11,12,14,15,16,17,18]，这一影响在各亚组间差异无统计学意义。
02 2.5 对全因死亡和因呼吸疾病死亡的影响
研究结果显示抗生素治疗组与安慰剂组在全因死亡率方面差异无统计学意义(OR＝0.87，95%CI：0.66～1.15；患者＝3 309；I2＝0%；中等质量证据)[5,12,14,15,16,17]。其中Martinez等[5]及Sethi等[17]的研究提供了因呼吸疾病死亡的数据，这些数据均显示与安慰剂组相比，预防性使用抗生素对因呼吸疾病死亡率的减少没有显著性影响(OR＝1.17，95%CI：0.6)。
3 COPD稳定期患者抗生素治疗不良反应及耐药性
03 3.1 抗生素的不良反应
目前研究表明，预防性使用抗生素与安慰剂组之间的不良事件发生总数差异无统计学意义[5,6,7,8,14,17,18]，最常见的不良反应为胃肠道反应。其中，莫西沙星脉冲治疗研究[17]显示，治疗组发生胃肠道不良反应包括腹泻、恶心和呕吐症状，显著多于安慰剂组(P<0.001)。使用阿奇霉素治疗的研究[5]显示，与安慰剂组相比出现明显的听力损害，但多数情况下是可逆或部分可逆的；另外一些不良事件包括QT间期延长、耳鸣等，部分患者因上述不良反应而终止治疗。
03 3.2 抗生素耐药性
Brill等[18]的研究显示，分别使用多西环素、阿奇霉素、莫西沙星3种抗生素，经过13周的治疗后，3种抗菌药物均能降低细菌载量，但分离菌的耐药程度也均有不同程度的提高。其他使用红霉素、克拉霉素的研究[7,13]中，也发现了不同程度的耐药性。一项研究[5]发现，在研究期间出现新发定植菌的患者，其使用抗生素后发生细菌耐药的情况提高。另外，已知假单胞菌定植的COPD患者服用莫西沙星后，往往会导致细菌快速耐药[17]。
4 展望
虽然有越来越多的证据支持在稳定期COPD患者中预防性使用抗生素，但考虑到使用抗生素带来的不良反应及耐药性的增加，更好地识别将从预防性抗生素的使用中获得最大益处的患者，在未来的研究中是至关重要的。另外，有必要进一步进行间歇或脉冲使用抗生素方案与连续使用抗生素方案之间的对比研究，因为减少抗生素的使用将提高患者依从性、减少不良反应的发生、降低患者及医疗系统的成本。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 略