胃肠道肿瘤的质子治疗(一)：食管癌
美国每年约有156,000人被诊断为胃肠道(GI)肿瘤，手术治疗仍是大多数患者的主要治疗方式。尽管放疗技术已有显著进展，并且随机试验表明多学科治疗可提高患者的生存率，但胃肠道肿瘤放化疗的毒性作用仍然较大。质子治疗与光子放疗相比具有更好的适形性，能够更好地保护肿瘤周围正常组织。目前尚没有质子治疗胃肠道肿瘤的前瞻性研究数据，但近期的回顾性研究显示质子治疗胃肠道肿瘤可减少急性毒性作用和晚期并发症，提高患者的治疗依从性。
日前，来自迈阿密癌症研究所等机构的研究人员发表了题为《胃肠道肿瘤的质子治疗：过去、现在和未来》，总结了质子治疗胃肠道肿瘤的回顾性研究结果，讨论了正在开展的临床试验，并对未来的研究进行了展望。原文发表于2018年10月的《Journal of Gastrointestinal Oncology》杂志上。质子中国将分三期与大家分享文章的精彩内容，本期将带来质子治疗食管癌的临床研究成果。
美国每年有超过18,000例食管癌病例。尽管近年来治疗效果已有显著改善，但患者的死亡率仍不尽人意。新辅助放化疗后进行食管切除术是目前II-III期食管癌患者的标准治疗方案，但死亡率依然较高，治疗期间和治疗后毒性反应的发生率和严重性与心肺系统的照射相关。多项研究表明适形X线放疗可改善临床治疗效果，如光子调强放疗(IMRT)。近期研究显示质子治疗可进一步改善临床治疗效果，具有更优的临床获益。
质子治疗与IMRT治疗食管癌的剂量学比较
鉴于食管的解剖学位置，放疗剂量通常会大量沉积于心脏和肺。多项研究发现心脏和肺等器官受照与毒性作用及术后并发症的发生密切相关。与3D适形放疗(3DCRT)相比，IMRT改善了器官的剂量分布；治疗计划和剂量学的比较研究进一步显示，与3DCRT和IMRT相比，质子治疗可显著降低心脏和肺的照射剂量。质子治疗可最大程度地保护心脏前部组织，减少心脏的照射剂量，具有明显的临床优势。
质子治疗食管癌的临床经验多局限于单一中心，伴或不伴同步化疗。日本筑波大学发表的根治性质子治疗的初步研究纳入了无法手术切除的食管癌患者，部分患者接受中位剂量为46Gy的X线初次照射及中位剂量为36Gy的质子推量照射(boost)，其他患者只接受中位剂量为79Gy的质子治疗。最新的研究纳入了51例患者(50例为鳞癌)，5年局部控制率、无进展生存率以及总生存率分别为38%、14%和21%。研究人员还分析了40例接受质子治疗同步顺铂/5-氟尿嘧啶化疗的无法手术切除的食管鳞癌患者，照射剂量为60Gy。23%的患者出现了急性3级毒性反应，是单纯接受质子治疗患者的一倍；2年总生存率和局部控制率分别为75%和66%。
MD安德森癌症中心的一项研究纳入了62例食管癌患者(47例为腺癌)，质子治疗的中位剂量为50.4Gy，患者接受同步5-氟尿嘧啶和紫杉类或铂类同步化疗，近一半的患者(47%)在术前接受了新辅助治疗。3年局部控制率、无复发生存率和总生存率分别为57%、52%和52%；只有10%的患者出现了3级食管炎，出现3级以上其余毒性反应的患者总数小于10%。
术后并发症在食管癌患者术后较为常见，主要是心脏、消化道或肺部并发症，发生率与医院规模和外科医生的经验相关。一项多中心研究针对不同放疗方式回顾性分析了新辅助放化疗后患者发生并发症的情况。研究分别纳入了2007~2013年间214例、255例和111例接受3DCRT、IMRT以及质子治疗的患者。研究发现放疗方式与肺、心脏和伤口并发症存在显著相关性，质子治疗和IMRT与3DCRT相比可降低并发症的发生率，质子治疗可降低肺和伤口并发症的发生率。与IMRT和3DCRT相比，质子治疗显著缩短了患者的住院时间，并且住院时间与机构或促进术后恢复(ERAS)方案不相关。有趣的是，接受3DCRT和IMRT的患者其术后90天死亡率相似(分别为4.2%和4.3%)，但接受质子治疗的患者其死亡率显著降低(0.9%)。对于接受根治性放化疗的患者，MD安德森癌症中心的长期研究显示，尽管质子治疗组患者的年龄更大，但总生存率、无病生存率和无远处转移生存率均显著优于IMRT组和3DCRT组患者。
总之，越来越多的临床试验显示，接受质子治疗的食管癌患者可获得更多的临床获益，包括术后并发症减少和住院时间缩短等，但质子治疗更多的优势还需要等待进行中的临床试验为我们揭晓。
尽管回顾性分析至关重要，我们仍需要前瞻性临床证据来阐述质子治疗在食管癌治疗中的地位。目前美国有4项正在开展的食管癌质子治疗临床试验，3项为单臂研究：梅奥诊所针对质子调强治疗(IMPT)的初步研究(NCT02452021)、宾夕法尼亚大学针对质子治疗和化疗的I期剂量递增研究(NCT02213497)以及Loma Linda大学的一项II期研究(NCT01684904)。MD安德森癌症中心正在开展一项比较质子治疗和IMRT的IIb期随机试验(NCT01512589)，主要终点为总毒性负荷(TTB)和无进展生存期，次要重点包括患者报告的临床效果、生活质量以及成本效益分析。期待未来更多的质子治疗中心将开展比较质子治疗和IMRT的III期临床试验。（质子中国 编译报道）
参考文献：Badiyan SN, Hallemeier CL, Lin SH, Hall MD, Chuong MD. Proton beam therapy for gastrointestinal cancers: past, present, and future. J Gastrointest Oncol 2018;9(5):962-971.
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