糖尿病肾病如何选药？《指南》这么说

来源：南大二附院内分泌

《中华糖尿病杂志》2019年1月发表了《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》。

糖尿病肾病是指由糖尿病所致的慢性肾脏疾病，通常根据尿蛋白升高和(或)估算肾小球滤过率（eGFR）下降、如蛋白尿、血肌酐升高同时排除其他慢性肾脏病而作出的临床诊断。

糖尿病患者常常伴有高血压，高血压使患者导致及加重糖肾损伤和肾功能恶化和心血管疾病的风险。

据统计，在糖尿病患者中，收缩压超过140 mmHg者，肾功能下降速度为每年13.5％，而收缩压<140 mmHg者，肾功能下降速度为每年1％。糖尿病人严格控制血压能显著减少2型糖尿病患者糖尿病肾病及糖尿病视网膜病变的发生与发展。

01、2型糖尿病患者何时开始启动降压药治疗？选择什么降压药？

出现下列情况之一，应开始启动降压治疗：糖尿病伴有高血压，或者糖尿病患者出现微量白蛋白尿，尿微量蛋白肌酐比值（UACR）≥30 mg/g。

▎首选ACEI或ARB

  • 对糖尿病伴高血压，并出现显性蛋白尿（UACR>300mg/g）或eGFR<60ml/min的患者，强烈推荐血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI，普利类）或血管紧张素受体阻断剂（ARB，沙坦类）药物治疗。
  • 对伴高血压且微量蛋白尿（UACR 30~300 mg/g）的糖尿病患者，推荐首选ACEI或ARB类药物治疗。
  • 对不伴高血压但微量蛋白尿（UACR 30~300 mg/g）的糖尿病患者，使用ACEI或ARB类药物可延缓蛋白尿进展。
  • 对不伴高血压、无蛋白尿、而且eGFR正常的糖尿病患者，不推荐使用ACEI或ARB类药物。ACEI和ARB都是针对血管紧张素II（Ang II）来发挥治疗作用的。

▎对血压不达标者，在ACEI或ARB基础上可联合其他类降压药：

  • 醛固酮受体拮抗剂：螺内酯或者依普利酮，联合ACEI或ARB可有效控制难治性高血压，降低尿蛋白，并且可能降低心血管事件发生率，但可能会增加高血钾风险。
  • 钙离子拮抗剂：是一类没有肾脏禁忌证的降压药物。在肾功能受损时，长效钙离子拮抗剂无需减低剂量。
  • β受体阻滞剂：常用药包括美托洛尔和比索洛尔等。
  • 利尿剂：氢氯噻嗪在中重度肾功能损害患者的效果较差，eGFR<30 ml/min的患者慎用；呋塞米片在肾功能中重度受损时仍可使用，必要时加大剂量。
  • α受体阻滞剂：大多在肝脏代谢，由粪便排出，少部分经尿液排泄，故肾功能损伤患者大多无需改变剂量。

02、糖尿病肾病患者的血压控制目标

糖尿病肾病患者，控制目标比普通高血压患者更严格。尤其是有蛋白尿的患者，血压应控制在130/80 mmHg以下，但舒张压不宜低于70 mmHg，老年患者舒张压不宜低于60 mmHg。

03、ACEI/ARB的安全性和注意事项

ACEI/ARB的主要不良反应是血肌酐升高和高血钾，ACEI的不良反应还包括干咳。治疗期间应定期随访UACR、血肌酐、血钾水平，并根据血肌酐及血钾水平调整治疗方案。

血肌酐≤265 µmol/L的患者，应用ACEI/ARB类药物是安全的，但也应监测血肌酐和血钾；血肌酐>265 µmol/L时应用ACEI/ARB类药物是否安全尚存争议。

建议用药初期两个月，每1～2周应监测血肌酐和血钾，如无异常变化，可以酌情延长监测时间；如果用药2个月内血肌酐升高幅度>30％常提示肾缺血，应停用该类药物，并筛查有没有导致肾灌注不足的其他原因比如脱水、血容量不足、大剂量使用利尿剂、双侧肾动脉狭窄等。如出现高钾血症，也应停用该类药物并及时治疗。

▎K/DOQI指南推荐不宜使用ACEI/ARB的情况：

  • 怀孕；
  • 既往用药出现难以耐受的咳嗽、血管性水肿或其他过敏反应；
  • 双侧肾动脉狭窄（注意：不是单侧）；
  • 治疗后血钾＞5.5mmol/L

选糖尿病肾病用降糖药基本原则

1、对肾脏有明确获益作用的降糖药：SGLT-2 抑制剂、GLP-1 激动剂，糖尿病肾病患者可优先考虑。

2、治疗上优选从肾脏排泄较少的降糖药，部分口服降糖药物需要根据肾脏损害程度相应调整剂量，严重肾功能不全患者一般宜采用胰岛素治疗。

各类降糖药肾脏排泄特点

01、胰岛素：胰岛素适用于不同程度肾功能的糖尿病患者，但糖尿病合并肾脏病变，肾脏灭活胰岛素下降，胰岛素半衰期延长，需注意胰岛素剂量，避免低血糖风险。

02、二甲双胍：肾排泄率 90%，以原形从肾脏排泄，肾功能不全则有可能造成其在体内蓄积，增加乳酸性酸中毒风险。

不同指南和共识对用药选择有一定差异，如我国「2 型糖尿病防治指南（2017版）」和「２型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识」均为 3b 期禁用。而「糖尿病肾脏病诊治专家共识」和「2021 ADA 指南」为 4 期禁用。

03、α-葡糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖肾排泄率 35%，不同共识对用药选择略有差异，「２型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识」GFR < 25 mL/min/1.73 m² 禁用，「糖尿病肾脏病诊治专家共识」GFR < 30 mL/min/1.73 m² 禁用。

04、胰岛素增敏剂：吡格列酮肾排泄率 15% ~ 30%，吡格列酮和罗格列酮肾功能不全无需减量。

05、SGLT-2 抑制剂：一般建议 GFR < 45 mL/min/1.73 m² 禁用，有肾脏保护作用。研究显示达格列净、恩格列净、卡格列净对 DKD 进展均有不同程度的获益。

06、DPP-4 抑制剂：利格列汀肾排泄率 5%，肾功能不全无需减量。其他 DPP-4 抑制剂 GFR < 45 mL/min/1.73 m² 需减量使用。

利格列汀和沙格列汀可能有肾脏保护作用，研究显示利格列汀可降低 ２ 型糖尿病患者尿白蛋白排泄率, 延缓蛋白尿进展，不过不能够延缓 eGFR 下降, 不能减少终末期肾病的发生。沙格列汀具有降低蛋白尿水平的作用，但缺乏 eGFR 保护的证据。

07、GLP-1 受体激动剂：利拉鲁肽重度肾功能损害患者使用经验有限，不推荐使用。研究显示 GLP-1 受体激动剂延缓 eGFR 的下降，延缓糖尿病肾病进展。

08、磺脲类：格列喹酮肾排泄率 5%，GFR ≥ 30 mL/min/1.73 m² 无需减量，GFR <30mL/min/1.73 m² 证据有限。其他磺脲类 GFR < 60 mL/min/1.73 m² 减量或停用。

格列喹酮可能有肾脏保护作用，研究显示格列喹酮减少尿蛋白排泄, 呈剂量依赖性促进肾小管对尿蛋白的重吸收, 从而降低尿蛋白水平。

09、格列奈类：瑞格列奈肾排泄率 8%，不同共识对用药选择略有差异。

药物剂量调整一图搞定

1、对于口服降糖药来说，当患者的 GFR ≥ 60 mL/min/1.73 m² 时，临床常用口服降糖药均可正常使用；GFR ＜ 60 mL/min/1.73 m² 时，多数口服降糖药物需减量或禁用。可全程正常剂量使用的药物有利格列汀、罗格列酮、吡咯列酮。

2、结合「2 型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识（2019 年更新版）」以及「糖尿病肾脏病诊治专家共识 （2020）」，各类降糖药具体用药情况见下表：

图释：GFR 单位 mL/min/1.73 m²

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