与ALS的相关基因有哪些?

每个病患的ALS的病程和症状差异很大,相关致病因素也是五花八门,相继有报道称脑外伤、高血压、吸烟等因素与ASL有关,但目前公认与ALS关系最密切的还是年龄和遗传。年龄自不用说,是很多神经退行性疾病的最高风险。遗传性因素也不惶多让,虽然遗传性的ALS占比不高,但仍然有20多个基因被列入了ALS的元凶名单。接下来我们就挑几个重点的来详述。

首先登场的是最早发现的超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1, SOD1),1993年发现该蛋白的突变与ALS扯上了关系,虽然现在看来它对ALS的影响不是最大的(大概有20%的遗传性ALS与之相关),但第一的身份让它万众瞩目。SOD1的工作本来是将细胞产生的具有活性的过氧化物(该物质的氧原子上还有额外的电子)转化成过氧化氢和氧气。而突变了的SOD1不能完成这个任务,造成神经元的氧化损伤,因此出现病症;不过也有说法是突变的SOD1本身也会聚集形成内涵体,这就有点像PD中的α-synuclein了,但是在ALS中最重要的蛋白聚集并不是SOD1,而是“另有其人”。由于发现得早,做SOD1研究的人多,大家又陆陆续续地把其致病机理扯到了影响轴突运输,影响脊髓毛细管出血,诱发炎症,破坏髓鞘等方面。

接下来,2001年发现了早发型ALS相关的ALS2,该基因编码的蛋白负责核内体转运;2002年发现了参与RNA加工的SETX;2004年发现了与内质网和胞内膜转运相关的VAPB;2006年ANG和CHMP2B加入了ALS致病基因家族,前者参与RNA加工,后者与核内体转运和自噬相关。

到了2008年,另一个大魔王浮出水面,这就是和AD中的tau,PD中的α-syn,HD(亨廷顿病)中的htt并称“四大恶人”的TDP-43,编码这个蛋白的基因叫做TARDBP,中文全名是反式反应DNA结合蛋白4(transactive response DNA-binding protein 4),虽然该基因的突变也就在不到5%的家族性和不到1%的散发性ASL中出现,看似不过“泯然众基因”而已,不过在高达97%的病患的运动皮层和脊髓中都发现了TDP-43的内涵体(出现TDP-43内涵体可以不需要这个基因本身的突变,和AD中的tau何其相似!!),让其摇身一变,炙手可热。TDP-43平时主要参与和mRNA相关的工作,比如转录调控,mRNA的剪切加工,转运或者代谢什么的。但在ALS的研究中,人们发现本应该在细胞核内工作的TDP-43大量涌入了细胞质,从而导致了细胞核内“劳动力”不足,TDP-43负责的mRNA无法加工成成品,同时聚集在细胞质中的TDP-43开始躁动,形成包涵体,危害神经元的存活。

图2. TDP-43沉积和ALS的相关基因的陆续发现[4]

2009年,对于ALS的遗传研究来说又是一个丰收的年份,除了发现另一个核内体转运融合蛋白FIG4以外,还发现了FUS(Fused in sarcoma)蛋白。FUS是一个RNA结合蛋白,它的突变在家族性ALS和散发性ALS中的贡献分别是4%和1%。针对这个蛋白最开始的研究是在脂肪肉瘤领域(liposarcoma),可以说它本来的功能和TDP-43有一定程度的类似,它们的突变都能促使各自蛋白发生聚集,从而杀死神经元。

再往后,SPG11(胞内转移酶,与轴突生长相关),OPTN(自噬相关),ATXN2(RNA加工),VCP(自噬),SIGMAR1(蛋白酶系统,自噬)和UBQLN2(泛素蛋白酶系统,自噬)等相继被揪出。其中UBQLN2(2011年发现)这个蛋白是位于X染色体上的,也是目前发现的所有有关ALS基因中唯一一个位于性染色体上的,虽然其突变只在ALS人群中占2.1%,但是否可以成为阐明ALS发病的男女差异的突破口呢?

但是,2011年ALS真正的主角不是UBQLN2,而是C9ORF72,不得不说,起这个名字的人真是太懒了,C9指的是9号染色体,ORF72指的是第72个开放阅读框。ALS病人中这个C9ORF72片段中的内含子部分中,有一个GGGGCC序列会发生400-2000次的重复,而在大部分非ALS患者中这个片段的重复在10次以内。这种大量重复在家族性ALS中占比36.7%,散发性ALS占比为6.3%。另外值得注意的是,C9ORF72的这种改变在家族性的FTD(额颞页痴呆,以后讲痴呆的时候会详细介绍)中也是常客(25%)。所以在遗传性的ALS中会经常出现FTD的身影。如果是在延髓性的ALS中,C9ORF72相关的病患比例会进一步提高(44%)。从对这个基因的命名就可以看出,目前C9ORF72的功能还并不是十分确定,只有少数报道说它参与自噬和内涵体运输。有意思的是,该基因发生改变的ALS病患大多是在欧美,而在亚洲绝大部分地区是相当罕见的。

接下来的时间里,虽然也陆陆续续发现了接近10个与ALS相关的基因,但还没有出现C9ORF72同样量级的ALS基因。所有的基因详情和比较见图3,图中为最热点的ALS基因标上了颜色,没有标颜色的并不代表不重要,只是目前研究相对较少而已。

ALS的相关基因信息列表[4]

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