【有机】纽约大学刁天宁组Angew：糖基DHP酯的C-O键均裂合成芳基碳苷
碳芳基糖苷，即芳基碳苷是糖异头位与芳基苷元通过碳碳键相连的一类分子，由于碳碳键较通常氧苷的碳氧键具有耐水解和酶解的性质，该类分子不仅在自然界中频繁存在，更被广泛用于药物领域，如抗肿瘤和抗病毒药物噻唑呋喃1和IMP脱氢酶抑制剂2（Scheme 1A）。此外，碳核苷类分子也可用作化学生物学研究的工具。尽管这类分子十分重要，目前合成他们的手段或多或少存在一些问题，如传统的傅-克反应无法精准控制反应的立体选择性和区域选择性，以及糖烯的Heck反应需要繁琐的底物制备过程等。通过碳氧键均裂生成烷基自由基已有长足发展，黄原酸酯、草酸酯、膦酸酯均能活化羟基生成烷基自由基（Scheme 2），但这些方法仍未被用于活化糖异头位的羟基，这可能是由于这类化合物本省不稳定。近日，美国纽约大学的刁天宁教授创造性地通过活化糖异头位羟基的DHP酯生成酰基自由基，随后通过脱羧生成糖基自由基，结合Ni催化立体选择性地生成了一系列芳基碳苷。该反应对吡喃糖和呋喃糖以及芳环均适用，多种保护基和官能团在该条件下均不受影响，相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202014991）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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作者首先对反应的机理进行了分析（Scheme 3A）。DHP酯5可以通过缩合反应方便得到，其随后被激发态下的光催化剂氧化，然后经脱质子和碎片化生成吡啶8和酰基自由基7。酰基自由基随后发生脱羧生成糖基自由基9，进入Ni的催化循环。9与Ni(II)配位后生成Ni(III)，随后发生还原消除生成产物14以及Ni(I)。Ni(I)最终将还原态下的光催化剂氧化为基态完成整个催化循环。以D-呋喃型甘露糖的碳糖苷化反应为模型反应，经过一系列条件优化，作者确定最优条件为：4-CzIPN为光敏剂，NiBr2·DME为金属催化剂，联吡啶（bpy）为配体，底物在84 ℃和467 nm蓝光激发下进行反应，以81%的收率得到目标产物。作者对产物进行了详尽的表征，发现产物构型为α（Scheme 3B）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者随后对反应进行了底物扩展（Table 1）。首先，固定呋喃甘露糖酯对一系列芳基溴代物进行考察。结果显示，缺电子芳烃的收率均很高（19-23, 27-29）。值得一提的是，化合物17能够在1.94 g规模下进行合成。富电子芳烃，包括对甲基和对甲氧基芳烃也能以较高收率获得产物。然而，对二甲胺基溴苯无法发生反应。该反应同样适用于芳杂环。所有的反应产物构型均为α，这可能是因为2，3，4位存在位阻效应。装有不同保护基的核糖也适用于该反应，且反应具有出色的β选择性，这为碳核苷的制备提供了一种直接的手段。D-木糖和D-呋喃型葡萄糖经偶联反应生成的产物构型发生了反转，表明2位取代基对反应立体选择性存在影响。C-脱氧核苷50和51在化学生物学研究中十分重要，尽管收率较低，其仍与此前多步反应的总效率相当。在最优条件下，包括D-甘露糖、2-脱氧葡萄糖、L-鼠李糖和吡喃型2-脱氧核糖在内的多种吡喃糖可以生成芳基碳苷52-59。乙酰基保护的D-甘露糖的收率很低，这可能是由于β-消除作用产生了副产物糖稀。甘露糖自由基中间体为椅式构象，通过糖环氧的非键轨道与自由基SOMO轨道以及2位碳氧键的σ*的超共轭作用稳定。由于存在有利的立体电子效应和位阻效应，甘露糖自由基通过轴向向Ni(II)中间体进攻。产物59是治疗II型糖尿病药物达格列净的前体。葡萄糖基自由基中间体通过船式中间体反应，较低的立体选择性可归因于空间位阻和立体电子效应之间的矛盾。由于类似的原因，半乳糖产物60的收率和选择性也较差。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者随后验证了该方法在复杂天然产物结构改造中的作用（Fig. 4）。作者选取了(+)-sclareolide对其进行结构修饰，DHP酯63与对溴苯甲酸甲酯反应，以54%的收率和8:1的dr值生成64。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：
美国纽约大学的刁天宁教授发展了糖基DHP酯在光/金属Ni共催化下合成芳基碳苷的新方法。该方法底物制备简单且操作简便，反应具有优秀的立体选择性，适用于吡喃糖、呋喃糖和多种芳基溴，众多在糖化学中广泛使用的保护基在该条件下耐受。本研究为糖的新型自由基反应的开发以及具有重要生理活性先导化合物的发现提供了指导。