Ⅳ期胃癌转化治疗的研究进展
作者：梁寒
文章来源：中华胃肠外科杂志,2021,24 (02)
摘 要
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，临床收治的胃癌患者以进展期为主。近年来，随着药物治疗的进步，对于无法手术的Ⅳ期胃癌采取以药物治疗为主的综合治疗后，可以使部分病例肿瘤降期，从而获得根治手术的机会，部分接受手术治疗的患者从而获得了长期生存的机会。REGATTA研究结果证实，姑息手术+化疗不能改善Ⅳ期胃癌患者的远期生存。
新辅助腹腔+静脉化疗可以使部分伴有腹膜转移的Ⅳ期胃癌病例降期，接受手术治疗并获得长期生存的机会。腹腔热灌注化疗联合PHOENIX研究方案，有望提高伴有腹膜转移Ⅳ期胃癌病例的转化手术率。以紫杉醇为基础的三药化疗可以使部分无法手术的晚期胃癌降期，获得手术机会，从而提高无疾病进展生存和总生存率，已成为Ⅳ期胃癌转化治疗的基石。抗血管生成靶向药物阿帕替尼联合紫杉醇等化疗药物安全可靠，可以作为Ⅳ期胃癌转化治疗的备选方案之一，为细胞毒药物联合靶向药物提供了新思路。
免疫治疗时代，免疫药物联合应用及一线应用已是业内共识。针对晚期Her-2阳性食管胃结合部腺癌病例，化疗+抗Her-2靶向药+抗PD-1单抗的四药联合一线治疗的成功探索，开辟了Ⅳ期胃癌转化治疗的新时代。胃癌是异质性非常高的恶性肿瘤，以Yoshida分型为代表的Ⅳ期胃癌分类法是以影像学为基础的，未来应该结合基因检测等手段，制定更合理的Ⅳ期胃癌分类方法，据此制定Ⅳ期胃癌个体化精准转化治疗方案，有效提高Ⅳ期胃癌患者的远期生存。
一、姑息手术+化疗不能提高Ⅳ期胃癌的远期生存
2015年，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会期间发表了REGATTA研究随访结果，该研究在日本、韩国和新加坡的44个研究机构招募了175例具有单一不可治愈因素的晚期胃癌患者，包括肝转移、腹膜转移和腹主动脉旁淋巴结转移；随机将他们分成单纯化疗组和胃切除术+化疗组，化疗方案采取替吉奥（S-1）口服80 mg/m2，1次/d，第1~21天，顺铂60 mg/m2，第8天，每5周重复；随访结果发现，单纯化疗组和胃切除术+化疗组患者的中位生存时间分别为16.6个月和14.3个月；分层分析后发现，与单纯化疗组比较，远端胃切除+化疗似乎可能改善患者预后，而全胃切除+化疗患者的预后最差。
从随访结果得出的结论是，与单纯静脉化疗比较，胃切除+化疗的治疗模式不能改善具有一个不可治愈因素的晚期胃癌患者的预后。特别是胃上部癌，手术+化疗与患者的不良预后相关。分析原因，采取全胃切除的患者，术后化疗的耐受性明显降低，与单纯化疗的患者比较，全胃切除术后患者接受化疗的周期数将减半。因此，该研究的作者建议，对于Ⅳ期胃癌患者，手术+化疗的治疗模式不可取，而首选化疗是明智的选择。
该研究的不足之处是，仅采取了D1手术，没有切除任何转移病灶。值得注意的是，采取远端胃切除+术后化疗的病例，与单纯手术比较，似乎有生存获益的倾向，因此，其结论也受到质疑。
二、PHOENIX研究为Ⅳ期胃癌的转化治疗提供了新思路
新辅助腹腔-静脉化疗（neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy，NIPS）是近年来针对伴有腹膜转移Ⅳ期胃癌的全新尝试。Osugi等的回顾性研究显示，与对照组比较，口服S-1可以延长有腹膜转移胃癌病例的生存期（中位生存时间257 d比118 d，P=0.000 8）。Imano等针对紫杉醇（PTX）腹腔化疗开展的药代动力学研究显示，PTX腹腔/血浆曲线下面积（area under curve，AUC值）的比值=1 065∶1，充分显示出PTX腹腔化疗的药代动力学优势。
Ishigami等报道了100例腹膜转移或腹腔脱落细胞学检查阳性（CY1）的胃癌病例，采取腹腔注射（IP）PTX结合口服S-1、静脉PTX化疗后，经过腹腔镜探查，针对CY（-）、腹膜转移灶消失或明显改善的病例，采取根治手术；64例手术治疗后，其中的44例获得了R0切除（69%），有2例患者发生吻合口漏和胰漏，无手术相关死亡病例；采取手术治疗的患者中位生存时间为34.6个月，没有手术的患者则为14.3个月。作者认为，腹膜转移和CY1的胃癌患者，对于腹腔结合系统化疗后有效的病例采取手术治疗，安全可靠，且能延长患者的生存期。
2016年6月召开的ASCO年会上，Ischigami分享了PHOENIX研究的最终随访结果。该研究入组180例胃癌腹膜转移的病例，其中治疗组120例，采取静脉PTX+口服S-1/腹腔PTX（IP组）；对照组60例，采取口服S-1/静脉顺铂（SP组）；分析发现，IP组与SP组病例的中位生存时间分别为17.7个月和15.2个月（P=0.080）。PHOENIX研究的随访结果并未显示出IP方案的生存优势。但在亚组分析中，如果以中等量以上腹水作为指标，IP组和SP组病例的中位生存时间分别为13.0个月和6.8个月（P=0.007 9）。
可见，在矫正腹水的偏倚影响后，两种方案的差异具有了统计学意义，进一步证明了腹水控制对胃癌腹膜转移患者预后的意义。对于无或少量腹水患者，IP方案的意义有待进一步验证。基于现有的数据，建议采取以S-1为基础联合系统化疗；而对于中度腹水患者则建议采取IP方案，达到控制腹水、缓解症状、改善生活质量和延长生存时间的目的。
腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）可以作为预防腹膜癌复发的有效措施。笔者团队以往的回顾性研究证实，对于Ⅲb期以及不同Borrmann分型的胃癌患者，D2+HIPEC较单纯手术可明显提高5年存活率（40.9%比27.3%，P<0.05）。对于已发生腹膜转移的胃癌病例，如果PCI≤6，肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）+HIPEC可提高其远期存活率；而如果腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）>6，则采取全身化疗+新辅助腹腔化疗（neoadjuvant intraperitoneal chemotherapy,NIPEC），对于降期的病例再采取CRS+HIPEC。
由笔者单位发起的HIPEC-02研究是针对有腹膜转移的病例，经腹腔镜分期后，治疗组先采取HIPEC，随后利用置入腹腔的化疗港按照PHOENIX研究方案进行双路径化疗（腹腔+静脉+口服），对照组直接采取PHOENIX方案。如果达到R0标准，再采取手术治疗。主要研究终点是HIPEC+PHOENIX方案可以提高有腹膜转移胃癌的转化手术切除率。
三、紫杉醇为基础的三药化疗是Ⅳ期胃癌转化治疗的基石
德国AIO-FLOT3前瞻性二期临床研究：对新辅助化疗结合手术治疗的局限性转移胃癌和食管胃结合部癌病例进行疗效观察，化疗方案采取FLOT（奥沙利铂+多西他赛+氟尿嘧啶+四氢叶酸）；其从52家医疗中心共纳入符合条件的238例患者，分为3组：A组51例，可切除，4周期化疗+手术+化疗4个周期；B组60例，局限转移，化疗4个周期+[手术（再分期提示原发灶可R0切除，转移灶至少有1处肉眼R0切除）]+化疗4个周期；C组127例，广泛转移，化疗8个周期+姑息手术；B组的入组标准包括单一器官转移，伴或不伴腹腔淋巴结转移。患者接受4个周期FLOT化疗方案后重新评估，如果可以达到原发灶R0切除+转移灶R0切除则接受手术治疗。
Yamaguchi等回顾分析了259例Ⅳ期胃癌采取综合治疗的病例资料，其中84例随后接受了手术治疗，接受R0手术患者的中位生存时间为41.3个月，接受R1/R2手术患者则为21.2个月；两者的总生存时间分别为56.2个月和16.3个月。Sato等报道了一项多中心回顾分析结果，100例无法手术切除的晚期胃癌病例，采取DOS方案（多西他赛、顺铂、S-1）化疗，转化手术定义为R0手术，结果33例接受手术治疗，其中的28例（84.8%）为R0切除，完成转化治疗病例的中位总生存时间为47.8个月，5年生存率超过10%。
四、抗血管生成靶向治疗用于转化治疗的新思路
2017年ASCO年会期间，程向东教授以壁报形式报告了化疗联合阿帕替尼对不能切除的晚期胃癌病例进行转化治疗的经验，28例可评估疗效的病例中，总反应率达75%，疾病控制率达92.9%，18例获得R0切除。证明阿帕替尼与化疗联合一线用于晚期不可切除胃癌的有效性。
笔者单位采取上述方案于2017年3月至2018年6月完成33例，其中针对伴有腹膜转移的病例采取紫杉醇IP+静脉注射（IV），S-1、阿帕替尼口服；非腹膜转移病例采取SOX方案（奥沙利铂+S-1）+阿帕替尼治疗。经多学科联合会诊（multiple disciplinary team，MDT）评估达到R0手术时，停1个疗程阿帕尼尼。经转化治疗后，临床评效部分缓解（partial response，PR）21例，疾病稳定（stable disease，SD）4例，疾病进展（progressive disease，PD）8例，客观缓解率（objective response rate，ORR）为75.7%。22例患者采取了手术治疗，R0手术切除率63.6%。接受手术组患者的中位无疾病进展生存期（progression free survival，PFS）为10.5个月，中位总生存期（overall survival，OS）16.5个月；未手术组中位PFS为2.5个月，中位OS为5.5个月。该小样本单中心研究结果提示，ⅣB期胃癌化疗联合抗血管生成靶向药安全可靠，可以获得较高的R0手术率，延长患者的PFS和OS。
五、免疫治疗时代免疫抑制剂在转化治疗中的应用前景
2019年ASCO胃肠肿瘤会议期间，Janjigian等报道了既往未接受治疗的Her-2（+++）/FISH（+）的晚期食管胃结合部腺癌病例，所有患者接受曲妥株单抗+帕博利株单抗+XELOX化疗（奥沙利铂、卡培他滨），研究入组37例，总ORR达到87%。该研究结果最近发表在Lancet Oncol杂志上。
2019年以来，国内陆续上市了多家自主研发的程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein，PD-1）制剂，作者有幸参加了数场肿瘤内科医师有关PD-1在胃癌领域应用前景的研讨会，大家一致认为：PD-1单药二线后治疗有效率在12%左右，肿瘤患者功能状态评分越高可能越有优势，一线联合化疗显示初步优势，联合抗血管可能更佳，HER-2阳性患者联合靶向+化疗更理想。
基于上述共识，笔者单位设计了白蛋白紫杉醇+S-1+阿帕替尼+PD-1四药联合用于Ⅳ期胃癌的转化治疗的探索研究方案注册研究，目前已经入组20例，平均治疗7个周期，除1例服用阿帕替尼出现严重皮肤反应外，没有发生抗PD-1单抗相关的严重不良反应。
初步评估疗效：临床完全缓解（clinical complete remission，cCR）2例，cPR 14例，cSD 3例，cPD 1例，ORR超过90%。本单位另一项单中心小样本注册研究探讨了SOX化疗方案联合抗PD-1单抗在局部进展期胃癌新辅助治疗中的价值，已经接受手术10例，其中病理完全缓解率为30%。患者手术安全性良好。
六、Ⅳ期胃癌分期需要完善肿瘤生物特性等内容
Yoshida等于2016年根据Ⅳ期胃癌的转移程度，将其分成4型，对于1、2型及部分3型病例，经过转化手术治疗有望使患者生存获益。而对于4型患者而言，临床应该侧重于改善患者症状，提高生活质量。
PHOENIX系列研究使伴有腹膜转移的胃癌患者的治疗效果初现曙光，HIPEC联合PHOENIX方案有望进一步提高有腹膜转移胃癌病例的转化切除率，以紫杉醇为基础的三药静脉化疗为Ⅳ期胃癌的转化治疗奠定了基础，阿帕替尼一线联合化疗提高了晚期胃癌患者的手术转化率，化疗+抗血管靶向药物+免疫治疗有望在胃癌的转化治疗中发挥更重要的作用。Ⅳ期胃癌的科学分类方法还应该包括肿瘤生物学特性在内的精准医学内容。在精准分类基础上制定个体化转化治疗方案，提高患者的远期生存。