AZD9291耐药聚焦：MET扩增导致EGFR
关于奥希替尼耐药机制和应对策略我们曾发表过相关文章，感兴趣的读者可回看：史上最全EGFR-TKI奥希替尼9291耐药机制及后续方案策略。其中每一种耐药机制的应对方案都不同，这是值得临床肿瘤医生和科学家们研究的课题。
奥希替尼耐药机制（2018年ESMO最新报道）
显而易见，奥希替尼耐药机制非常复杂，包括C797S突变、MET扩增/RET重排/ROS-1重排、HER-2扩增、BRAF突变、RAS突变、FGFR1突变、转为小细胞肺癌、无基因突变等，其中以C797S突变和MET扩增较为常见，关于C797S突变导致耐药后的应对策略，可回看：EGFR-TKI聚焦：奥希替尼C797S突变导致耐药后的治疗方案研究。
今天我们就来看看另一种较为常见的奥希替尼耐药机制--MET扩增。
MET基因位于人类7号染色体长臂， 含有21个外显子。 c-MET是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinases, RTKs）超家族， 主要表达于上皮细胞。
如果细胞表面存在MET及EGFR激酶簇的过度表达，二者在细胞表面形成了一个复杂的结构，导致一个非常规的EGFR信号，该信号不需要ATP的结合就直接能激活EGFR的活性。因此，在临床治疗层面，表现为EGFR-TKI的靶向治疗耐药。
临床显示，MET扩增导致EGFR-TKI耐药的几率很高，其中在三代EGFR-TKI中导致耐药发生的几率更高：初治时，MET+ 在4~6%；二代耐药时（易瑞沙/特罗凯），MET+/T790M- 在10%左右，MET+/T790M+ 在6%左右；三代耐药时（奥希替尼），MET+ 在30%左右。
研究表明：MET扩增导致的奥希替尼耐药患者预后要比C797S突变导致耐药患者预后差，因此对于此类耐药机制的对应策略显得尤为重要。
对于MET扩增导致奥希替尼耐药的问题，比较理想的应对策略就是进行EGFR靶药及MET靶向抑制剂的联合治疗。
针对目前已有或正在开发的MET抑制剂，选择哪种应对MET扩增导致的EGFR-TKI耐药更合适呢？（见下表：）
标红为可探讨药物，其他药物暂不考虑
（1）克唑替尼
在c-MET原发突变/扩增中效果较好，然而在EGFR突变患者出现c-MET扩增试验中略显力不从心。
一项入组8位MET扩增导致EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者研究显示，有4名患者病灶缩小超过30%，但8名患者PFS仅为1.4个月（最短的是1.2个月，最长的是5个月）。所有患者的中位总生存期OS为5.9个月，尽管4位病灶缩小，但总生存期并没有延长。
可见，克唑替尼并非MET扩增导致EGFR-TKI耐药后的用药最优选择。
（2）Capmatinib（INC280）
靶点最单一，仅仅针对c-MET，c-MET高表达者效果更佳。
一项Ib/II期临床研究，研究Capmatinib联合吉非替尼（易瑞沙）用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感并MET表达的NSCLC患者，吉非替尼250 mg qd联合Capmatinib 400 mg bid。88%的患者终止治疗，其中69%的患者疾病进展，13%的患者发生无法耐受的不良反应。
数据显示：总体疾病控制率高达73%，总体有效率（ORR）达29%，中位缓解时间为5.6个月。其中MET基因扩增数≥6的有效率最高，高达47%，中位PFS为5.49个月。
这为c-MET高表达导致的EGFR-TKI耐药后的指导Capmatinib联合吉非替尼治疗提供了有效的数据支持。
（3）卡博替尼（XL-184）
在c-MET 获得性耐药扩增/高表达中的表现呈现优秀的联合用药效果（譬如联合奥西替尼），相对克唑替尼来说入脑效果较强，但目前数据表明耐药期平均4-6个月，可考虑贯序或轮换应用。
卡博替尼（XL-184）完全不同于克唑替尼和INC280， 本质属于抗血管生成药，包括的靶点最多（c-MET \ VEGFR1-3 \ KIT \ FLT3 \ RET ）。c-MET激活的下游通路复杂多变，在II期临床试验（项目编号：NCT00940225）共入组483例患者， 包括9种实体瘤， 结果显示在NSCLC患者中客观缓解率达到40%，其中有13%的患者达到部分缓解（PR）。
最近一项随机II期试验将厄洛替尼42例患者，卡博替尼40例，厄洛替尼加卡博替尼43例;111名患者（89％）被纳入初步分析。厄洛替尼：卡博替尼：厄洛替尼+卡博替尼组PFS 1.8：4.3：4.7个月，OS 5.1：9.2：13.3个月。最常见的3级或4级不良事件是腹泻，高血压，疲劳，口腔粘膜炎和血栓栓塞事件。
NCI9303试验结果显示：用于TKI治疗失败的肺癌患者，卡博替尼联合厄洛替尼DCR达到67.6%（25/37）。其中22例患者肿瘤缩小>30%。
针对脑转移，个例报道显示卡博替尼入脑优于克唑替尼。另有卡博替尼在NSCLC脑转移中的试验正在进行。
以下为个例报道：
一例65岁男性，肺癌手术后复发，脑部转移病灶放疗后，基因检测发现MET14突变，采用克唑替尼治疗，颅外病灶控制，但颅内病灶进展，且肝酶升高。更换卡博替尼治疗后，颅内颅外病灶均显著缩小，且转氨酶恢复。治疗比较成功。
细胞及动物实验研究表明，I型MET抑制剂在治疗此类型患者时也可以发生二次继发突变而产生耐药如MET D1228及Y1230突变。而针对继发突变II型MET抑制剂卡博替尼可以很好的抑制。
（4）沃利替尼Savolitinib
直接入组了奥希替尼耐药患者，对c-MET高表达导致奥希替尼耐药患者效果不错。
47例EGFR 突变伴MET阳性（经FISH方法确认）NSCLC患者，其中25例为第三代EGFR-TKI（奥希替尼等）耐药患者，接受奥希替尼80mg每天一次，沃利替尼600mg每天一次的用药方案治疗。
数据显示：客观有效率为28%，疾病控制率为80%。22例为第1-2代EGFR TKI（吉非替尼等）耐药患者，其中7例为T790M阳性，客观有效率为57%，疾病控制率为100%，中位缓解持续时间9.7月，15例为T790M阴性，客观有效率为53%，疾病控制率为93%。
（5）Tepotinib：值得关注
在EGFR-TKI耐药后c-MET扩增患者中，数据非常好，中位PFS达到21.1m，注意需要高表达！
今年ESMO公布了II期临床试验Tepotinib联合吉非替尼在EGFRm和MET+的NSCLC的结果。相比化疗，Tepotinib+吉非替尼在MET高表达（IHC3+）和MET扩增中取得显著获益。
最新在ASCO上Tepotinib公布的数据也非常积极。在组织检测的同时，设立了一组液体活检临床实验臂。在组织检测组，26个患者有11个应答，ORR为42.3%。液体活检组，16个患者中，9个应答，ORR达到56.3%。组织检测与液体活检均为阳性的患者比例为77%，在这28名患者中，12名应答，应答率为42.9%。根据以前Guardian报道的数据，在晚期肺癌患者中，经常有高达接近一半的患者没有合适的组织样品。有效的液体活检能够给这些患者一个应用靶向疗法的机会。
小结：克唑替尼、Capmatinib（INC280）、Tepotinib、沃利替尼和卡博替尼（XL-184）区别
克唑替尼： 共包括3个靶点（c-MET \ ALK \ Ros1）,对原发MET扩增效果好，对耐药后扩增效果一般。
Caomatinib(INC280)、Tepotinib和沃利替尼：靶点单一，对c-MET高表达者效果较佳。
卡博替尼（XL-184）： 本质属于抗血管生成药（VEGF类）， 包括的靶点最多（c-MET \ VEGFR1-3 \ KIT \ FLT3 \ RET ）， 对c-MET抑制剂克唑替尼或者INC280耐药后再次新出现的c-MET基因外显子突变，有着唯一的抑制能力， 因其更适合肺腺癌中EGFR-TKI耐药的MET扩增患者，同时，入脑比较好，针对抗血管生成属性，也对EGFR-TKI耐药的MET扩增患者更加友好（有研究显示，EGFR-TKI耐药后，VEGF表达上调）。在c-MET 获得性耐药扩增/高表达实战中的表现呈现优秀的联合用药效果（譬如联合奥希替尼）；在脑转移实例中相较克唑替尼入脑效果表现更为优异；多个临床试验证实卡博替尼对于骨转移患者有着不输于骨转针的作用。
因此EGFR-TKI治疗后因出现c-MET扩增导致的耐药，选择一代、三代TKI联合MET抑制剂为目前治疗思路。总结优缺点如下：
根据以上临床数据和优缺点对比，针对MET扩增导致的奥希替尼耐药后的用药方案，建议如下：
A：c-MET突变伴或不伴T790M存在时：卡博替尼+奥希替尼；
B：c-MET扩增/高表达时：Tepotinib联合吉非替尼，耐药后换为卡博替尼+EGFR-TKI（根据T790M状态选择）。
结合之前研究表明EGFR-TKIs获得性耐药后，肿瘤的VEGF水平升高，因此相比EGFR信号通路，肿瘤细胞的生长会更加依赖VEGF信号通路，VEGF抑制剂联合EGFR-TKIs可能会提高抗肿瘤效力，这表明卡博替尼是MET扩增导致EGFR-TKI耐药后的用药首选。
最后，来一组对比卡博替尼和克唑替尼的真实世界病例报道：
以上为截至目前最新最全奥希替尼耐药后发生MET扩增的后续方案处理的临床前研究及临床应用，可以得出结论：综合来看，联合用药是第一选择，更倾向卡博替尼+EGFR-TKI的联合方案。