肠道真菌可阻止致病性真菌感染

在一项新的研究中，来自美国威尔康乃尔医学院等研究机构的研究人员发现通常存在于肠道中的常见真菌训练免疫系统如何应对它们更危险的亲属。这一过程中的故障会使人们容易受到致命的真菌感染。它揭示了人类与其相关微生物之间复杂关系的一个新转折，并为开发可能有助于对抗不断上升的耐药病原体的新疗法指明了方向。相关研究结果于2021年2月5日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Human gut mycobiota tune immunity via CARD9-dependent induction of anti-fungal IgG antibodies”。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.01.016。

这一新的发现源于对炎症性肠病（inflammatory bowel disease）的研究，这种疾病通常会导致患者的肠道中携带比正常数量更大的真菌。这些患者往往会对多种真菌常见的甘露聚糖（mannan）分子产生强烈的抗体反应。然而，论文通讯作者、威尔康乃尔医学院胃肠与肝脏科医学免疫学副教授Iliyan Iliev博士注意到，这些研究中的健康对照者也有一定水平的抗真菌抗体。Iliev博士说，“在我们检查的健康人体中，没有实际的真菌感染证据，因此我们开始思考这些抗体的潜在功能。”

Iliev及其团队开发了一个平台，使他们能够确定患者血液中的抗真菌抗体靶向哪些肠道真菌。他们检测到了针对白色念珠菌的强烈反应。随后通过在小鼠身上进行实验，Iliev博士和论文第一作者、Iliev实验室博士生Itai Doron发现，让白色念珠菌定植在这些小鼠的肠道中，会使它们在血液中产生针对这种真菌的抗体，即使它们没有发生血源性真菌感染。相反，这些小鼠的免疫细胞似乎将真菌抗原运送到脾脏，刺激血液中循环抗体的产生。Iliev博士说，“这种真菌只是训练了这种免疫反应”。

在免疫系统受到抑制的患者（比如器官移植患者和一些癌症患者）中，肠道中的真菌会侵入血液，并引起危及生命的感染。Iliev博士和他的同事们通过用免疫抑制药物处理小鼠来模拟这一过程。当一种念珠菌种在这些小鼠的肠道内定植时，这种真菌就会移动到血液中，造成致命的感染。用来自供体小鼠的纯化抗真菌抗体处理这些用免疫抑制药物处理过的小鼠，可以让它们免受这些感染。这种同样的策略也可让它们免受白色念珠菌或新出现的致病酵母耳念珠菌（Candida auris）的感染，其中耳念珠菌近年来已成为免疫抑制患者和老年人患真菌病的主要原因。

Iliev团队与法国国家健康与医学研究院（INSERM）的研究人员合作，还研究了来自CARD9基因发生突变的患者的血清。这种突变会影响免疫系统中的一种关键的衔接蛋白，使受影响的人容易受到严重的真菌感染。Iliev团队发现，这些患者的血清中缺乏通常在没有这种突变的患者血清中观察到的抗真菌抗体。在小鼠身上的实验证实了CARD9在启动抗真菌抗体的产生中起着至关重要的特殊作用。

这些研究结果表明，正常的肠道真菌，可能通过诱导血液中产生针对多种潜在致病性真菌的抗体，作为一种预防健康人群遭受真菌感染的肠道疫苗。当这些真菌真地进入血液时，这些抗体就会与它们结合，并靶向它们使之遭受免疫系统细胞的破坏。在免疫力受到抑制的患者中，这些抗真菌抗体可能会下降，使他们容易受到真菌感染。涉及刺激抗真菌抗体产生或者将这类纯化的抗体直接注射到患者血液中的新型疗法有可能帮助对抗这些越来越常见的真菌感染。

如果这种方法奏效，这将是一个可喜的进展。Iliev博士说，“免疫抑制患者和老年患者中的许多真菌感染都是由致病性念珠菌种从胃肠道转位发生的，全身扩散后的存活率低得惊人。”

1.Itai Doron et al. Human gut mycobiota tune immunity via CARD9-dependent induction of anti-fungal IgG antibodies. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.01.016.

2.Fungi in the Gut Prime Immunity Against Infection
https://news.weill.cornell.edu/news/2021/02/fungi-in-the-gut-prime-immunity-against-infection

来源：生物谷 2021-02-10