Nature neuroscience：功能脑组织表征的挑战和未来方向

摘要：大脑组织的一个关键原则是将大脑区域的功能整合成相互关联的网络。在休息时获得的功能MRI扫描通过自发活动中的相干波动模式，即所谓的功能连接，提供了对功能整合的见解。这些模式已被深入研究，并与认知和疾病有关。然而，这个领域是细分的。不同的分析方法将对大脑进行不同划分，限制了研究结果的复制和临床转化。这种划分的主要来源是将复杂的大脑数据简化为用于分析和解释的低维特征集的方法，这就是我们所说的大脑表征。在本文中，我们提供了不同大脑表征的概述，列出了导致该领域细分和继续形成汇聚障碍的挑战，并提出了统一该领域的具体指导方针。
1.简述
静息态MRI的研究领域是分级的，关于预处理流程、脑分区方法、后处理分析方法和端点都存在争议。这个问题的主要来源是脑表征的挑战。磁共振产生大量的高维数据，一个主要的分析任务是从测得的脑活动的巨大的复杂度中提取可解释的内容。此处我们用“脑表征”来描述这个降维过程。脑表征是一个采集的MRI数据的多层面描述，包括脑单元的空间定义（分区）和在脑单元水平提取可解释特征的总体测度（如配对相关）。如何表征脑数据从根本上奠定了脑功能和组织的描述。
脑的表征经常被考虑为映射问题，旨在消除功能和神经组织的神经解剖不同区域的边界。然而，脑表征包括了表征形式以及数据如何转化成这些表征。本文旨在为该领域的一致性和可重复性提供一个rfMRI表征挑战的入门。
2.脑表征入门
脑表征可以将采集得到的BOLD数据减少为一组特征进行分析。许多脑表征识别：1）一组低维脑单元（空间分区）2）应用在脑单元水平的一组测度组合（配对相关）。这些特征用于后面的统计或预测分析。用“脑单元”来指代任意空间上定义的神经实体，可以被当作一个基础的功能处理单元。“测度组合”作为计算特征的方法，相对于脑单元定义。组合测度用来回答研究问题，因此是相对“特定领域”的。一小部分脑表征不用脑单元和组合测度，而用估计特征，可以代表活动的复杂的时空模式。
2.1定义一个脑单元
rfMRI空间分辨率轻松可达2x2x2mm³，这会在全脑得到约100000体素。rfMRI中,这些体素（或顶点）是最小的可测脑单元。然而其并不代表具体的神经解剖层级水平。因此会将体素或顶点单元组合成更小的脑单元集合来实现有意义的低等级脑表征。
脑单元可能在空间上相邻或不相邻。相邻脑单元与功能具体皮层区域一致（图1a），不相邻脑单元可以捕捉层级组织的和大的半球对称脑的复杂网络结构（图1b）。脑单元可以是二值化（一个体素或顶点被分配到一个单元）的或加权的（体素或顶点根据其权重对多个单元有贡献）。
很多方法可以来定义脑单元。明显的选择是根据基于组织学、病变、褶皱或其他特征定义的图集的分区。但这些图集源于小部分人，且解剖上定义的边界与功能组织不一定匹配。很多方法用功能数据来定义分区，包括ICA,PCA，非负矩阵分解，概率功能模块或字典学习。这种分区依赖于自发BOLD波动，限制了其适用性。用解构、静息、任务结合的多模态方法可能提供广泛性更好的分区。

图1 脑表征的例子
2.2定义组合测度
功能连接组合测度：rfMRI研究中最常见的信息类型是功能连通性，它被定义为来自不同大脑区域的信号之间的统计相似性，并被认为是功能整合的指示。基于图的连接组学通过将单个脑单元抽象为图中的节点来捕捉功能连接信息。连接组学是指研究所有可能的成对的节点到节点的功能连接(边)，可以用矩阵形式总结（图2a）。功能连接可以是时间的或空间的，这个模糊性导致脑表征解释的挑战。功能连接也可是静态或动态的。动态功能连接可识别不同的动态状态（图2b）。另一变体是通过估计一个脑单元到另一个脑单元的有向连接推断因果（图2c）。
单变量（基于节点）的组合测度：虽然大多数rfMRI大脑表征的组合测量以某种形式评估功能连接(即整合)，但有几种替代的组合测量描述了每个大脑单元数据的各个方面。如局部信号振幅（BOLD强度），脑单元尺寸，加权脑单元空间重叠。尽管它们的性质不同，这些单变量测量通常不独立于功能连通性。例如，信号振幅的变化可能直接影响功能的连通性。
复杂时空脑表征：虽然到目前为止讨论的所有方法都是从大脑单位的定义开始的，但一些大脑表示避免了这一步，并从完整的数据中估计复杂的时空模式。例如，rfMRI数据可以表示为一个(或多个)连接梯度，该梯度捕获沿连续轴的空间位置功能连接而变化。该方法可用于在预定义的脑单元中识别组织的重叠模式，或者绘制从初级感觉运动皮层到多模态联系皮层的皮层组织的主要全局模式（图2d）。另外还有时间和空间动态变化的“传播波”的脑表征。

图2 不同的脑表征中组合测度的不同的基于FC的版本
3.脑表征的挑战
目前rfMRI数据的大脑表征(即结合描述大脑单位和总结测量)的分歧是自然和预期的，作为初步探索阶段的一部分，已经在其他学科中得到了响应。然而，现在这个领域已经成熟到纳入生物标记物发现，为了建立一个累积的科学框架，需要努力将验证的表示方式融合起来。由于缺乏验证和比较大脑表征的黄金标准，这些努力变得复杂起来。非侵入性技术无法完全获取个体的潜在神经组织。不同表征之间的比较必然依赖于如行为预测精度、基因可遗传性、分区内同质性、变量解释、测量-重测可信度、与其他模态数据的比较等间接指标。在本节中，我们列出了一些由于缺乏基本真理知识而导致的大脑表征的挑战，目的是提高人们对某些情况下很少被明确考虑或传授的问题的意识。
3.1异质性和脑单元维度
大多数大脑表征所固有的一个普遍假设是，单个大脑单元在功能上是同质的，因此它的相关活动可以准确地反映在单个总结时间序列中。然而，一个大脑单元内的功能异质性可以通过测量噪声、结构化人为事实、参与者之间的变异性和神经处理水平上的真正异质性产生。
除了异质性，当皮层的同一部分编码不同类型的信息时，功能多样性也会发生。这种多样性的例子可以在视觉皮层中看到，它同时编码视网膜位图和刺激定向，或者在顶叶皮层中，不同的体位图汇聚和重叠。
大脑单位内不可避免地存在一些神经元功能异质性和/或多样性，这通常是公认的，甚至是假设的，但大脑表征的含义很少被考虑或解释。
一种潜在的减少功能同质性和多样性问题的方法是将分区分割成更小的大脑单元，以实现更细粒度的大脑表示。然而，过分精细的分割，用多个脑单元代表相同的功能实体，可能会导致建模和解释的复杂性。例如，如果一个功能区域被不恰当地划分为多个脑单元，那么当使用部分相关时，就会导致对功能连接的错误估计，并对因果连接模型产生不利影响。确定大脑表征中最优的大脑单元数量，以平衡同质性和模型复杂性之间的权衡是一项挑战。
关于大脑表征的最佳维度的问题还没有达成共识，最近提出的建议从6个宏观尺度系统到几百个分区都有。这种广泛的范围部分是由于大脑的层次组织，根据研究问题它可以有意义地表示在多个不同的粒度级别。例如，大脑功能组织的拓扑特征可以在不同的维度上进行研究，参与者内部和参与者之间的变异性的不同模式可能在不同的尺度上占主导地位。然而，由于对参与者之间可变性的处理不当，也会导致维度估计的增加，从而导致具有误导性的详细粒度。值得注意的是，由于血流动力学介导的BOLD信号对大脑微血管的结构和潜伏期的依赖性，rfMRI数据的有效维度受到生物学限制。
这些异质性的挑战表明，人类大脑的最佳模型与rfMRI测量的最佳模型之间存在脱节。有充分的证据表明，在人类和其他物种中，存在着具有特定功能的神经群体，这些神经群体组织成不同的皮质区。
根据这一证据，二进制分割成相邻的大脑单元可能因此是大脑的最佳宏观模型。然而，尽管近年来在加速采集方法的帮助下取得了快速的进展，功能磁共振成像的时空分辨率从神经群体和动作电位的尺度上删除了许多量级。类似地，血流动力学反应的生理学意味着分辨率的限制，独立于磁共振图像获取的进展。因此，rfMRI获得的数据提供了一个在空间和时间上都包含信息的粗略测量。因此，允许重叠组织和模糊边界的加权分割可以为rfMRI测量的数据提供一个更好的模型。事实上，之前的比较表明，在预测行为特征方面，加权的大脑表征可能比二进制组合表现得更好。然而，在解释这种加权分割时需要小心。例如，大脑单位之间的空间重叠可能是需要考虑的一个重要的组合测度。
3.2处理变异性
大脑表征通常是基于大量的参与者来定义的，以实现个体间的一致性，进行组间比较，并克服单参与者数据中有限的信噪比。然而，不同个体在大脑功能组织测量上的变异性可能是由于个体间的空间失调或大脑结构的真正个体差异和/或功能。尽管基于表面的对齐方法旨在解决这一变量，但最近对广泛扫描的个体的研究指出，在群体衍生的大脑表征中，组织的具体个性化特征被歪曲了。
最近的一些方法旨在通过估计个性化的分区边界，在相同的贝叶斯框架中整合组和参与者的估计，来解决参与者之间可变性的这些问题，采用自然的电影观看范式来控制数据获取过程中的可变性或跨参与者走向基于连通性的超对齐。
除了参与者之间的差异之外，随着时间的推移，个体内大脑表征的不稳定性(例如，sessions的差异，甚至是个体session内的动态)是大脑表征差异的进一步来源。虽然一些研究报告了大脑表征的稳定的类特征特征，但其他工作显示了基于任务需求的状态依赖性变化，以及与唤醒状态、和生理相关的波动。在参与者内部，随着发育、衰老或疾病进展而发生的纵向变化尚未被确定。总之，这些参与者内部可变性的潜在来源指出了消除大脑表征中特征和状态影响的重要性。
参与者内部变异性、参与者之间的变异性和维度之间的复杂交互作用构成了对大脑表征的定义和解释的主要挑战。大脑表征的应用主要是为了调查参与者之间的效应(例如，患者对照比较;个人指纹识别;
对行为、认知或诊断的预测或回归)。因此，确定哪一种大脑表征对参与者之间的效应最为敏感至关重要。例如，估计个体化的大脑单位边界，以消除作为参与者之间影响来源的错位，将提高可解释性。
此外，通过实证比较来确定最佳维度和针对具体参与者之间问题的总结测量是非常重要的。
功能MRI (fMRI)数据中的非神经混淆又增加了另一个不必要的差异来源。结构性伪影可能由参与者头部运动、心脏和呼吸周期以及这些参与者因素与磁场(内)均匀性、激励脉冲和图像读出的相互作用引起。目前用于去除非神经混合物的预处理方法是不完善的，将其应用于rfMRI数据可能会产生不必要的副作用。rfMRI大脑表征的总结测量大多基于测量的BOLD信号的相似性，因此需要一个或多个随机变化源(例如，自发的神经活动波动)。这些来源的不确定性增加了rfMRI混淆的影响(通常比任务fMRI更严重)。因此，开发和比较改进的数据预处理策略是一个活跃的研究和讨论领域。
3.3表征模糊性
根据给定研究的研究目标，这些表征的模糊性可能或多或少对最终结论至关重要。对功能性大脑组织(如静息状态和任务组织之间的相似性)的更广泛的见解应该相对独立于所选择的大脑表征的细节。同样，如果目标是实现准确的临床或行为预测，那么大脑表征的选择可能并不重要。然而，不同的大脑表征在精神病理学的假设机制方面有着强烈的分歧，潜在的冲突的治疗建议。因此，最好的大脑表征应该为疾病机制的起源(而不是下游效应)理论提供信息，并为后续研究产生可验证的假设。如果目的是单纯采用射频MRI进行临床或行为预测，这种生物学解释的缺失是可以接受的。然而，不幸的是，对这种预测的解释往往是没有根据的。

图3 表征分歧的例子
4.建议和脑表征未来发展方向
为了区分大脑的表现并确定最适合测试的表现，有很多因素需要考虑。
1）解决了“大脑表征的挑战”中提出的一些挑战的大脑表征应该比不解决这些挑战的大脑表征更受青睐。
2）重要的是，大脑单元的规模与假设相匹配。
3）用于脑单位定义的总体应与感兴趣的总体相匹配。
4）我们需要考虑大脑单元和总结性测量之间的相互作用。
我们提出了一系列适用于现有和未来大脑表征的验证阶段。随着新的大脑表征的发展，我们提出了明确的步骤(i)测量参与者之间的差异，并理想地估计个性化的大脑单位，(ii)明确地测试不同疾病和寿命人群以及不同扫描仪的普遍性，(iii)对现有的多种大脑表征类型进行系统和广泛的比较，最终，(iv)对基于多模态实验的大脑表征进行解释。
5.结论
磁共振成像领域因为分割的大脑表征存在分歧。尽管被选择的大脑表征对研究结果和解释很重要，但文章很少对采用特定的表征给出明确的理由。相反，实验室通常采用一种特定的方法，并将其应用于所有的研究项目，而相对较少地考虑他们所选择的大脑表征的隐含假设。这种趋势可能会产生与累积科学的基本原理不一致的，由分离的推理和假设组成的研究竖井。要想突破这些研究领域的局限，取得成功的协作性大脑绘图和可解释的生物标志物发现，就需要更好地理解相同数据的不同表示形式之间的关系。一旦我们得到一个更清晰的理解不同的大脑和rfMRI表征之间的数据和潜在的神经生理学之间的关系表示,一些关键概念,解释,定义和术语可能需要重新定义或更新。这将需要该领域的成员作出承诺并愿意检验、挑战和修改我们的假设和核心原则。提高rfMRI大脑表征的可解释性将提高不同研究实验室的结果可重复性，并提高rfMRI的现实临床影响，为诊断和治疗提供信息。本文中提出的指导方针和建议旨在将更广泛的社区聚集在一起，为该领域制定新的标准。