冰火两重天 ODAC建议不批准quizartinib
首先告诉大家一个决定，就是按耐不住诱惑，决定放些正经广告。
接着昨天的话题，居然把皮尔洛替尼给漏掉了
2个poster1个oral——后者才是重点
期待江主席的报告（其实这段话是废话，只是想打那三个字）
另外昨天几个PD-1里也只有一个oral，可能是Sintilimab第二个申报的适应症 ？亦可赛艇
下面说正事：
昨天ODAC过堂了第一三共提交的两个NDA
先是12:3建议批准SCSF1R抑制剂pexidartinib治疗症状性腱鞘巨细胞瘤(TGCT)，然后3比8建议不批准quizartinib用于治疗成人R/R FLT3-ITD+ AML的治疗，FDA将于19年8月25日做出最终决定，本文讨论后者。
FLT3抑制剂quizartinib的上市申报基于QuANTUM-R研究，结果显示相比挽救化疗，quizartinib在接受一线治疗后伴随or不伴随造血干细胞移植的成人R/R FLT3-ITD+ AML中降低了24%的死亡风险。在随访23.5mo后，OS 6.2 vs 4.7mo (HR, 0.76; 95% CI, 0.58-0.98; 单侧 P = .0177)
在本次ODAC会前，FDA自行进行疗效分析，OS 26.9 vs 20.4 wks (HR, 0.77; 95% CI, 0.59-0.99; P = .019)
尽管分析依旧偏向quizartinib，但FDA依旧对试验数据的可信度和可推广性提出了质疑。FDA指出最主要的2点：
1）两组中早期OS删失比例及随机分组却未接受治疗的患者数不平衡
QuANTUM-R研究中患者按2:1随机接受quizartinib 30mg lead-in后60mg QD (n=245) 和研究者选择的挽救化疗 (n=122)。其中化疗包括：低剂量的阿糖胞苷 (LoDAC，n=29)、米托蒽醌、依托泊苷l联合阿糖胞苷方案 (MEC，n =40)或是氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞刺激因子联合去甲氧柔红霉素方案 (FLAG-IDA，n=53)。
但是实际上quizartinib组实际241人接受治疗，也就是2%(4/241)未接受治疗，同时0.4%(1/241)的OS数据在早期——治疗后前8周就有删失；对比化疗组，这两数字分别23%(28/122)和7%(9/122)。
2）化疗强度对OS影响的差异
化疗强度是预选的分层因素，367名患者中77%(281/367)和23%(86/367)分别预选强化疗和低强度化疗(即对照化疗组的方案)，两者的入组标准相同，后2:1随机。可以从结果看出，低强度化疗(LoDAC)HR 0.59，而强化疗(MEC和FLAG-IDA) HR 0.83，FDA认为在入组标准一样的情况下，生存获益是由低剂量化疗组驱动，因此质疑研究结果的可外推性。
其他质疑
3）后续治疗的不平衡对OS的影响
41%患者接受了后续治疗，quizartinib和化疗对照组分别38%和48%，FDA根据不同的类型进行分类，具体见后面表6。异体造血干细胞移植、强化疗和其他FTLT3抑制剂被认为是可以影响OS，其中quizartinib和化疗组分别接受异体HSCT的比例分别35%和17%，再细分低强度部分两组的比例23%和0%。尽管后续治疗和符合ITT原则也是肿瘤临床的特征，但随之而来的问题是方案的不平衡如何影响OS。FDA发现quizatinib组中HSCT比例高的原因主要是未应答的患者接受移植的比例高。两组的CR都很低4% vs1%，因此无法比价应答患者在后续治疗中接受移植的比例；而在整个未应答患者中quizatinib和化疗对照组分别34%和16%接受后续移植治疗，这差异在低强度化疗部分已经最大化23% vs 0%。
4）quizartinib未在一些关键次要终点上显示实质性疗效
该研究的次要终点EFS两组并没有差异
探索性终点完全缓解率(CR)、伴随血小板恢复不完全的完全缓解(CRp)和伴随血细胞恢复不完全的完全缓解(CRi)。CRp和CRi只在早期临床上是检测生物学活性的指标，一般不会用作预测AML的临床疗效，但对于非骨髓抑制药物来说持续部分血液学改善的完全缓解/CRh和非输血治疗也是有临床意义的疗效，所以FDA也测量了quizartinb组的CRp和CRi。
上述两张表来自NDA提交材料，而根据FDA分析的结果如下：EFS和申报材料计算一致，而FDA对CDR和CRh对计算做了校正，可以看出：EFS分析依旧没有证明quizartinib有优势；另外CR、CRh和非输血依赖治疗比例分别4%、11%和26%，都很低。
5）FDA内部对安全性分析基本与NDA申报一致，主要的质疑是在心脏毒性上，quizartinib组高于化疗组。另外特别关注的还包括致死的分化综合症、急性发热性中性粒细胞性皮肤病和持续性细胞减少，但总体是还是一致的结论。