【文献快递】自适应大分割放射外科治疗大的脑转移瘤可能克服肿瘤乏氧:一项生物学建模研究
《Acta Neurochirurgica Supplement》 2021年7月1日[128:107-112. ]在线发表University of California San Francisco (UCSF)的Lijun Ma和加拿大University of Toronto的Chia-Lin Tseng，Arjun Sahgal撰写的《自适应大分割放射外科治疗大的脑转移瘤可能克服肿瘤乏氧:一项生物学建模研究。Possible Overcoming of Tumor Hypoxia with Adaptive Hypofractionated Radiosurgery of Large Brain Metastases: A Biological Modeling Study》（doi: 10.1007/978-3-030-69217-9_11.）。
目的:
目前的生物建模研究评估自适应大分割立体定向放射外科(HSRS)在大的脑转移治疗中的可能应用。HSRS涉及到，在对大的脑转移瘤的治疗中，在间隔2- 3周的分次治疗期间，根据肿瘤体积的逐渐减小，逐步增加处方剂量（involves escalation of the prescription dose according to the gradual decrease in the tumor volume between treatment sessions separated by 2- to 3-week intervals）。
方法:
采用广义生物效应剂量(gBED)模型，研究三阶段（three-stage）自适应（adeptive）HSRS中剂量递增的作用。考虑应用靶区内剂量分布不均匀和肿瘤乏氧，并评估正常的脑部受照辐射剂量分布（Accounting for both a nonuniform dose distribution inside the target and tumor hypoxia was implemented, and normal brain radiation dose distributions were assessed. ）。
结果:
与常规的三阶段HSRS(每次治疗时相同的处方剂量为10Gy)相比，自适应HSRS导致在gBED方面增加30-40%。这种效应在晚反应靶体(α/β比值为3 - 10Gy)和含有高百分比乏氧细胞的肿瘤中尤为突出（especially prominent in late-responding targets (with α/β ratios from 3 to 10 Gy) and in neoplasms containing a high percentage of hypoxic cells）。尽管靶剂量不断增加，但对邻近正常脑组织的照射仍保持在安全范围内，与常规三阶段HSRS的受照射的水平相似。
结论:
自适应HSRS理论上可显著增强靶的gBED，并可能克服肿瘤乏氧引起的辐射抵抗性。这些优势可能转化为在大的脑转移瘤患者中较高的治疗效果。
简介
单次立体定向放射外科(SRS)对小的(直径< 2cm)脑转移瘤(BM)的治疗非常有效，其局部控制率接近70 - 80%。然而，对于大的肿瘤(直径>2 -3 cm)，这种治疗的有效性正在稳步下降。理想情况下，对较大的肿瘤应给予较高的辐射剂量，以抵消病理组织的较大负荷，从而有效地实现局部生长控制。然而，肿瘤受照体积的增加会导致邻近正常脑组织受照体积的相应增加，其耐受性取决于处方总剂量和每分数剂量（tolerance is determined by the total prescription dose and dose per fraction.）。因此，为避免辐射损伤，应限制单疗程SRS治疗的处方剂量（for avoidance of radiation-induced injury, the prescription dose delivered during single-session SRS should be limited.）。肿瘤放射治疗组(RTOG) 90-05研究表明，为了在治疗过程中维持可接受的毒副作用率，最大直径为≦2,2.1-3和3.1- 4 cm的脑肿瘤应接受的最大处方剂量分别为24Gy、18 Gy和15 Gy。处方剂量的减少反过来会导致更糟糕的局部控制。而且，大型恶性肿瘤的典型特征是组织乏氧明显，这进一步限制了放射治疗的效果。
为了增加大的靶体的生物效应剂量(BED)，同时考虑到正常脑组织的耐受性，已经发展出大分割立体定向放射外科(HSRS)的概念。通常是按处方总剂量按24-30Gy提供照射，分为3-5次等量、连续的或紧密安排的每天分割剂量（it is based on delivery of a total prescription dose of 24–30 Gy,separatedinto 3–5 equal, consecutive or closely scheduled）。
HSRS的一个极端变化，也被称为分阶段（staged）SRS，包括治疗疗程（treatment sessions）之间有较长的间隔时间(例如，2到3周)。在这种治疗中，肿瘤可能表现出有明显的缩小，这需要在每一阶段的放射治疗前重新规划。考虑到这一事实，我们假设在这种情况下，处方剂量可以根据观察到的靶体积减少而逐步增加，同时在安全范围内保持相同的正常脑组织剂量分布(自适应HSRS概念)。这种治疗策略的基本原理是在靶区达到不均匀的剂量分布，这可能克服肿瘤乏氧引起的辐射抵抗性。目前的生物建模研究专门研究了处方剂量可以在多大程度上升级，考虑到中心靶剂量热点的变量分布和肿瘤内的乏氧水平，以及剂量增加在理论上是否比常规的HSRS对大型脑转移瘤（BM）有显著的优势。
材料和方法
为了研究大型脑转移瘤（BM）自适应HSRS过程中剂量递增的影响以及肿瘤乏氧对这种治疗反应的理论影响，采用了之前描述的广义生物效应剂量 (gBED)模型。已经在我们之前的研究中报道过gBED用于SRS和立体定向体放疗(SBRT)过程中不均匀剂量分布建模的概念和构想。HSRS中最重要的特点之一是整个治疗过程的综合（the composite）gBED是所有治疗过程中gBED值的总和，与常规分割放疗中均匀剂量照射的标准BED公式相似。
靶体积接受非均匀剂量时的总生存概率(S)表示为：
公式中，vi为接受均匀分割剂量(Di)的第i个小体积(即，(vi, Di)构成感兴趣体积(VOI)的微分剂量体积直方图的第i个文件（bin)。根据标准线性二次(LQ)模型：
公式中，BEDi为第i次分割体积。因此，gBED可以定义为在整个靶体积中产生相同的总S值的剂量，公式（3）为：
假设给定靶的α/β比值为常数，则公式(3)可进一步求解为公式（4）：
公式中，BEDi = NDi [1 + Gi Di / (α / β)]；相应的，N为总治疗次数。(分割次数)，Gi为剂量率校正因子，其公式在之前已被我们研究组描述过。
增加靶区内剂量和控制正常脑组织所受辐照
在本研究中，为了确定适当的处方剂量，使用了一般的剂量衰减公式。靶周围的正常脑容量(V)与照射的边缘等剂量(D)之间的相互关系通常被描述为公式5：
其中Vt是靶体积，Dt是处方剂量，CI是适形性指数，γ是一个近似值为-1.5的经验拟合参数，它被包括直线加速器(LINAC)和 (瑞典斯德哥尔摩,Elekta AB)Perfexion型Leksell伽玛刀的大多数放射外科模式接受。
从方程式可知（As follows from Eq），在第二,第三,第N次治疗(分割次数)时,对任何靶体积相对减少(Vt)的Δ，以保持与最初的治疗计划相同的剂量-体积关系,相应的相对增加处方剂量(Dt)将计算为(1-Δ)1 /γ。例如，如果第一次照射剂量为10Gy，间隔2周后靶体积下降25%(即占原体积的75%)，则相应的递增处方剂量，仍然保持初始治疗时应用的相同的周边等剂量分布，将计算为：
同样，在随后的治疗阶段中靶体积的任何进一步减少，也可以根据实际靶体积的自适应剂量增加以类似的方式加以解释。
肿瘤乏氧
为了评估和解释肿瘤乏氧，我们使用了Carlson等人提出的乏氧换算因子(hypoxia reduction factor，HRF)[16]。如果对第i次分割体积采用HRFi，那么在不失去所有推导的通用性的情况下，公式(4)中的BEDi可表示为:
由于治疗过程中未知靶体内的HRFi确切分布，假设总乏氧细胞浓度不超过固定百分比(如30%、50%、70%或80%)的靶的总体积，以及任何乏氧体素拥有高的HRFi值2.0 -2.8，随机采样所有相应的体素。值得注意的是，HRF依赖于氧合作用，但在乏氧条件下最高可达2.8。
比较分析
gBED的增强比被定义为三阶段自适应HSRS试验治疗计划中gBED的比值(每阶段处方剂量随肿瘤体积减小而增加)(所有阶段有10 Gy的相同的处方剂量)。
结果
如图1所示为对一个未知原发灶的大型脑转移瘤（BM）的自适应HSRS的模拟。实际治疗采用三阶段HSRS(处方总剂量30 Gy)，疗程间隔2 - 3周。初始肿瘤体积为20cc，到第三个治疗阶段时缩小到11cc。根据上述剂量递增概念，第一次、第二次和第三次治疗的自适应HSRS的处方剂量实际分别为10、12和15Gy。这将导致与最初治疗期间相同的正常脑部剂量分布(例如，8Gy等剂量体积为21.2 cc)。在自适应HSRS期间，在每个重新计划的治疗阶段，靶体(也称为中心靶区剂量热点)内的剂量分布是不同的。然而，尽管在剂量模式上存在这样的变化，gBED增强比显示出类似的特征(图2)。在对随机分布的乏氧体素的200个独立样本进行自适应HSRS建模时，gBED增强比显示出最小的变异性;该值的最大标准差为4%，主要取决于乏氧体素与靶内热点的对应关系。同时，gBED增强比与α/β比值和靶体积内乏氧细胞百分比有关;如果α/β比值在3-10 Gy以内(即迟发性反应靶体)和模型病例中具有较高的乏氧细胞百分比，则其值最高。例如,对于α/β比值为5 Gy的靶体,对完全氧合的组织(0%乏氧体素)应用自适应技术增加了38.1±1.2% 的总gBED值，而对(靶体内随机分布80%乏氧体素)高度乏氧组织，应用自适应技术增加了46.7 ± 3.5%的总gBED值。
图1根据自适应大分割放射外科的概念，模拟未知来源的大型脑转移瘤的三阶段治疗。每个治疗阶段的处方等剂量线显示在增强T1加权磁共振成像(上)，显示肿瘤体积逐渐减少。微分剂量体积曲线(下图)表明，在每一个重新计划的治疗疗程中，靶体积内剂量分布的概率密度函数有不同的变化。
图2在乏氧体素随机分布的靶体内，自适应大分割放射外科的广义生物效应剂量(gBED)增强比。在建模过程中，在200个独立样本(顶部)中，靶体积内关于不均匀剂量分布的值有最小的可变性，但对α/β比值和乏氧细胞百分比(如图所示的0%、40%和80%)有明显的依赖性(底部)。
讨论
已经制定了不同的策略，为大型脑转移瘤（BM）提供足够高的处方剂量，以改善SRS后的局部控制。例如,Minniti等对中位体积为12.5 cc肿瘤应用HSRS(三次每日分割9 Gy)。与对较小的肿瘤体积(中位体积8.8 cc)单次SRS治疗相比，显示HSRS伴随有的放射副反应(ARE)的发生率减少了一半(分别为9%和18%，P = 0.01)且有较好的局部肿瘤控制率(91%vs77%，P = 0.01)。Higuchi等成功地使用三阶段SRS治疗体积>10 cc的BM(平均体积为17.6 cc，远远大于Minniti等报道的上述系列)。总的处方剂量为30Gy(每阶段10Gy)，疗程间隔2周。在这个系列中，绝大多数(90%)的肿瘤(N = 43)在治疗期间表现出明显的缩小，并且在第二和第三阶段时，它们的平均体积下降18.8%和39.8%。9%的患者出现ARE, 1年局部肿瘤控制率为76%。
我们小组已经开发了一个对大型颅内肿瘤的新的自适应技术概念,可以通过任何放射外科方式来完成,涉及在(按2 - 3周间隔)每个照射阶段创建一个新的治疗方案,每治疗疗程照射≧10 Gy的处方剂量,剂量随肿瘤体积的逐渐减小而增加。这导致靶体内的剂量分布极不均匀，正如Ruggieri等所建议的，可能有助于克服组织乏氧引起的辐射抵抗性。
本研究旨在对大性脑转移瘤（BM）自适应HSRS进行理论评估，考虑了靶内不均匀的剂量分布和肿瘤乏氧的影响。后者是通过在靶体积内建立不同乏氧细胞浓度的模型来控制。结果表明，自适应HSRS可能确实具有显著优势，与常规HSRS(在所有阶段提供相同的处方剂量)相比，gBED增加了30 - 40%，这可能转化为更好的局部肿瘤控制。这种效应在α/β比值为3 - 10 Gy的晚期反应靶体和含有高百分比的乏氧细胞的肿瘤中尤为突出。与此同时，尽管靶体内剂量不断增加，但在不同治疗阶段自适应HSRS对邻近正常脑组织的照射保持相同，与常规的三级HSRS相似(每个治疗阶段10 Gy)，这与安全极限很好地对应。这些有希望的发现，加上在足够长的治疗间隔时间内固有的神经元组织修复机制，可能提示自适应HSRS不会增加放射副反应（ARE）的风险。
毫无疑问，尽管在本理论研究中获得了这些有益的结果，但关于自适应HSRS的有效性和安全性的确切特征只能在临床研究中建立，最好以前瞻性和对照的方式进行。此外，还有几个问题需要进一步澄清(例如，最合适的治疗阶段次数和次数之间的最佳时间间隔)。此外，虽然可靠数据表明，应用标准LQ公式足以用于大剂量治疗的分，但这仍存在争议，可能被认为是所提出的预测模型的缺点。然而，由于不是绝对gBED值，而是相对gBED增强比，是通过比较适应性和常规HSRS治疗计划中的等剂量分布计算出来的，报告的结果足够可靠，通过测试的治疗策略，观察到总gBED的增加(约30 - 40%)是准确的和引人注目的。
结论
所提出的自适应HSRS的概念是根据治疗期间肿瘤体积的减小而处方剂量增加，理论上可以显著增强靶区gBED，同时维持邻近正常脑组织受照的安全剂量。这种新策略可能克服肿瘤乏氧引起的辐射抵抗性。这些优点可显著提高大型脑转移瘤（BM）治疗的有效性；因此，有必要对自适应HSRS进行进一步的临床评价。