柠檬酸盐和肾结石

Review  Medicina (B Aires). 2013;73(4):363-8.

[Citrate and renal stones]（仅供内部学习使用）

柠檬酸盐是钙盐结晶的强效抑制剂。低柠檬酸尿症是成人尤其是儿童钙结石形成的生化常见改变。酸性 pH（全身、管状和细胞内）是尿液中柠檬酸盐排泄的主要决定因素。虽然大多数肾结石患者的低柠檬酸尿症的病因是特发性的，但这种异常的原因有很多，包括远端肾小管酸中毒、低钾血症、富含动物蛋白的饮食和/或低碱饮食和某些药物，如乙酰唑胺、托吡酯、ACE抑制剂和噻嗪类。有益于这些患者的饮食调整包括大量摄入液体和水果，尤其是柑橘、钠和蛋白质，同时钙摄入量正常。柠檬酸钾治疗对原发性或继发性低柠檬酸尿症和酸化障碍患者有效，这些患者会持续导致过度酸性的尿液 pH 值。不良反应低且涉及胃肠道。有多种柠檬酸盐制剂（柠檬酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾、镁），但只有柠檬酸钾粉末对纠正低柠檬酸尿和低尿pH值和显着减少肾结石复发有用。

总结 柠檬酸盐是钙盐结晶的有效抑制剂。低柠檬酸尿症是一种 成人钙结石形成的频繁生化改变，尤其是 在儿童中。酸性 pH（全身、管状和细胞内）是柠檬酸排泄的主要决定因素 在尿液中。尽管大多数肾结石患者会出现特发性低柠檬酸尿症，但这种异常的原因有很多，包括远端肾小管酸中毒、低钾血症、饮食中富含 动物蛋白和/或低碱饮食和某些药物，如乙酰唑胺、托吡酯、ACE抑制剂 和噻嗪类。有益于这些患者的饮食调整包括：高液体摄入量和 水果，尤其是柑橘，限制钠和蛋白质，钙摄入量正常。治疗 柠檬酸钾对原发性或继发性低枸橼酸尿症和以下疾病有效 酸化，导致尿 pH 值持续呈酸性。不良反应低，并且 指胃肠道。虽然柠檬酸有不同的制剂（柠檬酸钾、柠檬酸 柠檬酸钠、柠檬酸钾镁）在我国只有柠檬酸钾粉末，即 对纠正低柠檬酸尿和低尿 pH 非常有用，并显着减少结石的复发 肾。

近年来，柠檬酸盐受到了极大的关注 在肾结石的研究中，主要是由于其 抑制钙盐结晶的强大作用 。 在肾结石的发生和预防中， 1934  年，首次诊断为低柠檬酸尿症的有两 名患者 ，这是霍华德 , 1954 年使用柠檬酸钾作为碱化剂 非钙结石的治疗。

柠檬酸盐特性

柠檬酸是 pK 为 2.9 的三羧酸， 4.3 和 5.6；因此在生理 pH 值超过 90% 是 发现为三价阴离子。柠檬酸盐的血浆浓度低 –0.14 mmol / l (2.4 mg / dl) -，它会有所不同 介于 0.05 和 0.3 mM 之间，并在很大程度上与 钠 (Na)、钙 (Ca) 和镁 (Mg) 以及很少结合 到大分子，所以超过 90% 的柠檬酸盐 肾脏自由血浆过滤器4 .血浆柠檬酸盐 是内源性的，其主要来源是骨骼和 中间肝脏和肌肉代谢。你的水平 等离子体似乎完全独立于 饮食，因为一旦食物中的柠檬酸盐被吸收，它就会在 肝脏。但是，如果提供柠檬酸盐负载 口服，例如柠檬酸盐，增加转运 他们的血浆水平5 .在细胞内水平，它是 克雷布斯循环的核心组成部分，即 它是能量的给予者。柠檬酸盐主要用于 在肝脏和肾脏两个器官中 .在泌尿方面，它是草酸盐结晶的强效抑制剂 钙 (OxCa) 和磷酸钙 (PCa)；因此， 低柠檬酸尿症是形成的危险因素 钙结石6 . 柠檬酸盐抑制活性 柠檬酸盐，主要是二价柠檬酸盐，在尿液中与 Ca ++ 复合并形成可溶性盐，柠檬酸盐 钙;另一方面，通过减少 Ca ++ 它设法减少 尿饱和度相对于 OxCa 和 PCa7, 8。直接抑制 OxCa 和 PCa9 的结晶 . 它也被证明可以抑制沉淀 自发的 OxCa10 和诱导的 OxCa 成核 尿酸钠 11。它是晶体聚集的强效抑制剂 OxCa12 预成型，尤其是三价物种。它结合到晶体表面并形成 OxCa-柠檬酸复合物防止聚集 晶体。这一行动的重要性在于 晶体聚集在这个过程中起着关键作用 计算的形成。

因此，一种机制是 肾结石形成的抑制剂有有可以抑制晶体聚集。有证据表明柠檬酸盐调节 这种抑制晶体聚集的能力，尤其是 Kok 等人的观察到 正常受试者和 OxCa 结石形成者尿液之间的差异，  OxCa 结石形成者的结石抑制能力下降， 晶体聚集，与 尿液中柠檬酸盐含量较低有关。反过来， 抑制不足与复发有关。为了 最后，柠檬酸盐是一种有效的生长抑制剂 PCa 晶体，但具有中等效果 OxCa7 晶体生长 . 柠檬酸盐的肾脏生理学 90% 的柠檬酸盐可通过肾脏自由过滤，65-90% 在近曲小管水平被重吸收， 其余的则随尿液排出体外。机制 已经在兔子的刷状缘囊泡中研究了两个顶膜中的重吸收。这 顶膜中柠檬酸盐的重吸收是活跃的 约 80%，钠依赖和生电，高度 pH 依赖性和特定于中间体 克雷布斯循环，包括柠檬酸盐。它是一种转运与钠偶联，每个分子有 3 个钠离子 二价柠檬酸盐（citrate2-）。物种的运输 含量较少（citrate-2）是导致 对pH值有很强的依赖性。柠檬酸盐的 pK 为 5.6，对于 肾小管中的大部分柠檬酸盐是什么 在该 pH 值下作为 citrate-3，因此是 citrate-2 转运的竞争性抑制剂。系统性、管状 pH 值 细胞内是影响排泄的最大因素 柠檬酸盐，酸中毒会减少其排泄，而 碱中毒会增加它。管状 pH 值小幅下降 (7.4 到 7.2) 显着增加其重吸收 管状。柠檬酸盐进入近端小管细胞 不仅通过顶膜，而且通过 在小管周围去除，约占重吸收柠檬酸盐的 25%

肾柠檬酸代谢

细胞内柠檬酸盐通过以下方式运输到线粒体 三羧酸化和代谢酸的转运蛋白 到二氧化碳 和 H2 或者，提供所需能量的 10% 通过肾脏4 .然而，从 Melnick 研究众所周知，细胞质柠檬酸盐也将被 由 ATP 柠檬酸裂解酶催化生成草酰乙酸和乙酰 辅酶A。由于血浆水平和过滤负荷是 保持相对稳定，修改 柠檬酸盐的排泄取决于变化 在近端小管水平重吸收柠檬酸盐。酸碱平衡的变化是柠檬酸排泄的主要决定因素，因为 它们影响其腔内运输和细胞内代谢18。在代谢性酸中毒中 通过降低管腔 pH 值来重吸收柠檬酸盐 增加 citrate-2 的浓度，离子种类 即运输。另一方面，细胞内酸中毒 增加柠檬酸盐的线粒体内代谢4 及其通过增加的活性进行的细胞溶质代谢 ATP 柠檬酸裂解酶，受酸中毒刺激 。因此，细胞内浓度 柠檬酸盐并增加细胞光梯度和重吸收 管状，从而导致排泄减少 柠檬酸盐。碱中毒则相反，它会减少 它的腔内运输和细胞内代谢， 导致柠檬酸的排泄增加。肾结石患者低枸橼酸尿的原因 虽然在大多数低柠檬酸尿症的结石患者中，病因是特发性的，但代谢性酸中毒的继发性原因有利于其存在： 完全性远端肾小管酸中毒，伴有低柠檬酸尿 严重（<100 毫克/天）。在不完全形式中，在结石患者中最常见，酸化缺陷 Cl NH4 测试显示管状。这 在不完全变体中，低柠檬酸尿症不太明显。- 不同病因的慢性腹泻综合征，如克罗恩病、切除术或搭桥术 回肠、溃疡性结肠炎或胃切除术后，此外 因失碱引起的代谢性酸中毒 肠道、柠檬酸盐吸收不良和 镁和低钾血症，促进发育 低柠檬酸尿症。

- 低钾血症，导致细胞内酸中毒和 ATP 柠檬酸裂解酶活性增加。

另一方面，慢性钾耗竭增加 边缘囊泡水平的柠檬酸盐转运 体外刷牙顶膜，可能是由于 柠檬酸盐转运蛋白的数量增加19。- 饮食会影响柠檬酸盐的排泄 随着净酸产量的增加，导致轻度代谢性酸中毒。因此，富含动物源性蛋白质的饮食， 由于它们代表的酸负荷，它们增加了 ANP。反过来，饮食中缺乏碱性食物， 蔬菜和水果如何减少吸收 胃肠道的碱，能够增加ANP。。过多的钠摄入也会减少柠檬酸盐的排泄；虽然机制还不是很清楚，但可以归结为 液体膨胀引起的碳酸氢尿 由过量钠引起的细胞外，导致轻度代谢性酸中毒。 由低钾血症引起的原发性醛固酮增多症 慢性和钠依赖性体积膨胀23。

- 降解引起的尿路感染 柠檬酸盐通过细菌酶。柠檬酸盐可以服务 作为细菌发育的底物。

- 剧烈的体育锻炼和长时间的禁食通过增加柠檬酸盐的运输来减少柠檬酸盐的排泄 在近端小管水平和全身酸中毒。可引起低柠檬酸尿症的药物 噻嗪类药物，由于继发于细胞内酸中毒 低钾血症。重要的是要记住这种情况 特发性高钙尿症患者的随访。乙酰唑胺-碳酸酐酶抑制剂-， 通过抑制重吸收引起细胞内酸中毒 柠檬酸盐。托吡酯是一种抗癫痫药物，可抑制 碳酸酐酶，这两种药物都与低柠檬酸尿症 相关。ACE 抑制剂可降低 大鼠和人类中柠檬酸盐的排泄 ，以及拟议的机制是：a) 细胞内 pH 值降低是由于 近端小管水平的 Na / H 交换；b) 增加 ATP柠檬酸裂解酶活性。最后，低柠檬酸尿症的其他可能原因 特发性 27 可能与 肾脏管理，例如由于：- 顶端水平的 Na / Cit 共转运基因的改变；- 柠檬酸盐的细胞内调节改变（和 ATP柠檬酸裂解酶活性？） 肾结石患者低柠檬酸尿的患病率 低柠檬酸尿被认为是每日排泄 两性中的柠檬酸盐均低于 350 毫克。它的流行 因系列不同而异，可能与遗传和环境因素有关，范围 17% 到 60% 之间，取决于它的定义方式6 .上 我们国家，在一系列 2612 名患者中 患有肾结石的成人，定义为低柠檬酸尿症 当 <350 mg / d 时，我们观察到 23%，以 4.4% 作为唯一的改变和 18.6% 与其他改变相关28。在美国。其患病率在 20% 到 60% 之间变化 ， 并且在一项研究中 巴西的多中心为 62%，是最多的 肾结石频发，高于高钙尿症30。这 低枸橼酸尿症可能是唯一的改变 或与其他生化异常有关，例如 高钙尿症、低镁尿症和持续酸性尿 pH。在患有结石症的儿科人群中 肾脏，低柠檬酸尿症是最常见的改变之一 常见于高钙尿症和高草酸尿症。在 90 名患有肾结石的儿童中，我们发现了低柠檬酸尿症 37.8%（18.8% 是唯一的变化，19% 相关联的形式）。治疗 与所有患者一样，患有低柠檬酸尿症的结石患者 ，将从实施中受益

饮食要求，

例如足够的液体摄入量 确保利尿 2 升 / 天，避免过量 在摄入动物源性蛋白质和 钠，因为两者都会减少柠檬酸尿。为了他 相反，水果和蔬菜的消费量增加 柠檬酸盐排泄. 柠檬酸盐的贡献是 通过增加每次负荷的尿柠檬酸盐有益 它导致碱性，从而纠正低柠檬酸尿症。柠檬酸盐是一种有机阴离子，其代谢通过 肝脏消耗质子并产生碳酸氢盐，尽管 20% 摄入的柠檬酸盐会被肾脏清除。首选钾盐以避免摄入钠， 对成石作用有利；柠檬酸钾的另一个优点是可以纠正 或预防低钾血症。通过增加尿液 pH 值， 用于治疗因尿 pH 值持续存在而形成结石的患者 酸或胱氨酸。这种盐已获得 FDA 批准 1985 年在美国用于治疗 导致形成的各种疾病 计算。在阿根廷，柠檬酸钾是 自 1992 年 6 月起可用。寻求的目标 在低柠檬酸尿症的情况下，它正在排泄 柠檬酸盐大于 350 毫克/24 小时，并且在患者中 尿液 pH 值持续呈酸性 维持 pH 值 尿6-6.2之间。柠檬酸钾处理 对伴有肾结石的患者有效 原发性或继发性低柠檬酸尿症（慢性腹泻、 与使用本品相关的肾小管酸中毒或低钾血症 噻嗪类利尿剂）和痛风体质者， 持续酸性的尿液 pH 值易导致 尿酸结石的发展35（表1）。 推荐剂量为 30-100 mEq/天，具体取决于 枸橼酸水平纠正。剂量大于 30 mEq / 一天应该分成2到3天的摄入量。柠檬酸钾处理实现增产 柠檬酸排泄量为 200 至 250 毫克/天（97-115% 增加），从而恢复到正常水平36,37。还观察到 pH 值升高 尿和血清和尿钾水平。上 前瞻性、随机和安慰剂研究表明，该组的复发率降低了 92% 条约6 缓解率72%-87% 在三年，相比之下，该组为 20% -36% 接受安慰剂的人38, 39. 在总共 215 名患者中 其次是我们，一个由 30 名患者组成的亚组 有复发性结石症和低柠檬酸尿症，其中 3 人患有 肾小管性酸中毒和五海绵肾；后 在 67.2 个月的随访中，我们观察到跌倒 87% 的复发率，剂量为 钾在 30 和 60 mEq / d 之间。另一方面，Tekin 等 64 名儿童中的 40 名患有低柠檬酸尿症和钙结石症 (40 男性和 24 女性，年龄 1 至 15 岁），通过增加 柑橘尿超过 320 毫克/1.73 平方米（临界值）， 随访 7.2 年后达到，减少 复发率从 0.32 人/年到 0.07 人/年 (78%) 在研究结束时，全部归一化 低柠檬酸尿症的儿童，服用一剂柠檬酸盐 钾 1mEq/kg/天。柑橘汁（橙汁、柠檬汁、酸橙汁）会增加 柠檬酸排泄。橙汁比较 (1.2 l / d) 与 60 mEq / d 柠檬酸钾表明 柠檬酸排泄相似；然而，果汁 橙色不降低尿草酸饱和度 钙，而它是用柠檬酸钾实现的。这 解释可能是橙汁有 代谢为草酸盐的维生素 C41。反过来，两者 用柠檬水 (2 l / d) 处理，如 40 mEq / d 柠檬酸钾显着增加 柠檬酸盐排泄，但接受 柠檬酸钾显着增加 柠檬酸排泄量，与柠檬水相比， 这与尿液 pH42 的变化无关。 其他研究没有观察到阳性结果 ，然而，Aras 等人将 30 例低枸橼酸尿患者，随访 3 个月， 三等份：纯柠檬汁（85 cc / d） 相当于 60 mEq 柠檬酸钾，含柠檬酸盐 钾 (60 mEq / d) 且不含补充剂。三组 他们遵循类似的饮食习惯。在评估结束时，有 组中比基线增加 2.5 倍 柠檬汁与柠檬酸盐组的 3.5 倍 钾和在组中略有增加 0.5 倍 只有饮食。这表明从果汁中摄取 柠檬在 1 升水中稀释，可能是替代品 那些不使用柠檬酸钾的患者 他们容忍它。Pak 等人 45 评估了生化变化和 两种柠檬酸盐之间的物理化学，其中一种是钾盐 + 镁和其他柠檬酸钾，5 名志愿者 年龄在 24 至 42 岁之间的 5 名患者 56 至 71 岁的钙石症（2 人具有素质 痛风，1 名高尿酸尿症，1 名特发性高钙尿症，1 名低柠檬酸尿症）和一组个体 正常，用安慰剂。治疗21天后 观察到尿柠檬酸盐、尿 pH 值增加更多 和镁在那些接受柠檬酸钾的人中 + 镁比那些只接受柠檬酸钾的人，两者有显着不同 安慰剂组。此外，活动产品为 草酸钙和未解离的尿酸也 在那些收到的人中显着降低 柠檬酸盐+镁。这项工作的结论是 柠檬酸钾镁优于 钾仅作为酸结晶抑制剂 尿酸和草酸钙等量的钾 并且可能对相关的缺陷更有用 柠檬酸盐和镁。两项前瞻性随机研究 评估柠檬酸盐治疗的有益效果 处理后的残留碎片 冲击波碎石术。在两者中都发现 未治疗组显着高于 体积增大的患者百分比 碎石治疗后一年的结石残留 （不到 5% 的接受治疗的人 柠檬酸盐显示出残留物的增长 vs 62.5% 那些没有收到它的人）用 X 射线评估和 超声波。另一方面，两项研究还显着表明，较高比例的 治疗组的患者仍然没有新的 1 年随访期间的结石（44% -86% 治疗 vs. 12.5% -40% 对照组）46, 47。柠檬酸钾的副作用 观察到柠檬酸钾的不良反应 主要在胃肠道。以腹胀、腹泻、恶心和疼痛为主 腹部。215 名患者 37 接受柠檬酸盐治疗 在 5 例 (2.3%) 腹胀中观察到钾 和恶心，2 例 (0.9%) 腹泻和 6 例 (2.8%) 不愉快的味道。然而，在没有 需要停药。也可以 当以以下形式给药时会发生高钾血症 与保钾利尿剂合用或在 慢性肾病病例。柠檬酸钾 有 3 种配方可供选择：片剂、溶液和 粉剂（溶解用晶体），我国唯一 呈现形式是每袋 30 mEq 的粉末。通过服用柠檬酸钾，尿液 pH 值会升高；如果大于 7 则有结晶风险 磷酸钙，在这种情况下很方便 减少剂量。柠檬酸钾禁忌症 - 肾功能受损。柠檬酸钾不 血浆肌酐应大于 2.5 mg/dl，主要是有高钾血症的可能。- 因刺激引起的胃十二指肠溃疡 刺激胃黏膜。- 高钾血症。- 尿路感染：柠檬酸被酶降解 不能达到治疗目的的细菌。此外，柠檬酸盐可以作为底物 细菌发育。

- 保钾药物，如阿米洛利、ACEI。

结论：低枸橼酸尿症是一个常见的原因 成人和儿童的复发性肾结石。充足的液体摄入和动物蛋白和钠的适度减少有助于减少 低柠檬酸尿症的风险。柠檬酸钾盐 以足够的剂量并避免其禁忌症 是首选的治疗方法并产生减少 复发率超过80%。生化研究 确认存在低柠檬酸尿症或 持续酸性的尿液 pH 值将有助于 使用这种盐的指示。