【文献快递】立体定向放射外科治疗年轻成人前庭神经鞘瘤的结果
《Journal of Neurooncology》 杂志 2021年7月9日在线发表日本The University of Tokyo Hospital的Mariko Kawashima, Hirotaka Hasegawa, Masahiro Shin,等撰写的《立体定向放射外科治疗年轻成人前庭神经鞘瘤的结果。Outcomes of stereotactic radiosurgery in young adults with vestibular schwannomas》（doi: 10.1007/s11060-021-03803-w. ）。
目的:
前庭神经鞘瘤(VSs)在年轻患者中相对少见，立体定向放射外科(SRS)的结果数据有限。我们的目的是评估治疗≦40岁患者散发性VSs的长期结果。
立体定向放射外科(SRS)治疗小到中型前庭神经鞘瘤(VSs)是一种安全有效的治疗方法。VSs通常发生在中年患者中，偶尔发生在年轻患者中。年轻患者的VSs可能具有如肿瘤体积较大、血管丰富、生长迅速等不同的生物学特征，需要关注该年龄组的治疗结果。然而，到目前为止，关于年轻患者SRS治疗结果的数据非常少。
通常，因为VS是一种良性肿瘤，临床医生对选择SRS治疗年轻患者犹豫不决。此外，年轻患者的预期寿命比年长患者更长;因此，与治疗相关的风险可能会随着时间积累。虽然一些研究已经报道了几个年龄组的SRS治疗长期结果，但这些数据在年轻患者中有限。此外，与老年患者相比，年轻患者不太可能有与增加手术风险相关的合并症，因此更有可能被认为是切除手术的良好候选者。然而，医生需要考虑到，年轻患者的决策过程可能更复杂，可能不同于老年患者。虽然由于显微外科手术和电生理监测技术的进步，手术结果有了显著改善，但由于缺席（absence from work）和面瘫（facial weakness）的风险高于SRS治疗，许多年轻患者仍不喜欢手。在临床实践上，一些较年轻的患者选择SRS治疗作为一种微创治疗方式。此外，由于较年轻的患者随访时间较长，复发风险增加，因此SRS作为该年龄组复发挽救性治疗的详细结果将是有用的。
本研究旨在回顾性比较较年轻和较年长患者的长期SRS结果，为治疗决策提供有用的信息。
方法:
在1990年至2017年在我们医院接受SRS治疗的383例VS患者中，我们采用病例-对照倾向评分(PS)匹配方法回顾性比较了年轻患者的和老年患者的肿瘤控制率和放射性并发症的发生率。
在头部使用G型Leksell坐标系框架 (Elekta Instruments, Stockholm, Sweden)固定后，通过计算机断层扫描或/和磁共振成像(MRI)进行立体定向成像。放射外科计划是使用商业可用的计划软件(KULA直到1998年，此后Leksel GammaPlan，ElektaAB)创建的。在1990年代，大多数患者的边缘剂量为14-18Gy。然而，由于低剂量放射外科与较低的辐射并发症风险相关，自2000年以来，人们一直统一选择12 Gy的边缘剂量。
SRS治疗以肿瘤体积为靶体积。仅在管内部分（ intracanalicular portion）使用4毫米的准直器，而没有优化整个肿瘤的覆盖范围，将照射到耳蜗的剂量最小化。常规的治疗后放射影像随访包括头3年每6个月的磁共振成像，之后每年一次。成功的肿瘤控制被定义为不需要额外的干预措施来治疗VSs，包括显微手术切除或二次SRS治疗。
进展和退缩（Progression and regression）定义为在任何方向分别增加和减少2 mm。神经外科医生和放射科医生仔细地确定一过性的肿瘤扩张。虽然通常发生在SRS治疗后大约6个月，然后在大约18个月时收缩，但如果肿瘤增加后在SRS治疗后2年以上出现自然退缩，也被认为是一过性扩张。当囊肿直径超过桥小脑角肿瘤最大轴径的50%时，肿瘤被定义为囊性肿瘤。对于肿瘤同侧耳的纯音听阈均值( pure tone average，PTA)为50 dB的患者，由于语音识别评分数据有限，不能同时使用PTA和语音识别评分进行完整的评价，视为保留了听力功能。颅神经并发症被定义为新出现的颅神经障碍或现有障碍的恶化，这些障碍要么是一过性的，要么是永久性的。疾病相关的合并症和延迟的不良事件同样被确定。这些资料由主治医师前瞻性地收集。
结果:
老年患者的平均随访时间为83个月，年轻患者的平均随访时间为92个月。与老年患者相比，年轻患者更有可能有手术切除史(20% vs. 39%， p = 0.006)，并接受较高的边缘剂量的治疗(中位数为12Gyvs. 14Gy；p = 0.014)。老年患者5- 10年累计肿瘤控制率(97.7%和93.9%)高于年轻患者的(90.2%和85.4%，p = 0.024)。病例-对照倾向评分(PS)匹配后，年轻患者的累积肿瘤控制率(5年、10年、15年的累积肿瘤控制率分别为93.6%、85.4%、85.4%)与老年患者相似(p = 0.411)。在听力保存率和其他颅神经并发症方面，队列间没有显著差异。两名年轻的患者在SRS治疗后的几年出现了恶性肿瘤，其中一名患者证实有组织学转变。
讨论：
在这项研究中，我们比较SRS治疗年轻和年老患者的前庭神经鞘瘤（VS）的结果。虽然较年轻的队列中使用的剂量稍高，且有较多有切除史的患者，但基于多变量分析或PS匹配比较，在肿瘤控制率方面，队列间未发现显著差异。我们之前指出，较高的剂量并不有助于较好的肿瘤控制。SRS治疗后的面神经和三叉神经障碍发生率和听力保存率在队列间没有显著差异。
关于VS的手术切除，Sughrue等人评估了208例年龄<40岁(中位随访10.2年)的患者。在15年的随访中，89%的患者通过手术切除获得了长期的肿瘤复发或进展。然而，关于SRS治疗年轻VS患者的研究很少。大多数纳入所有年龄段患者的研究尚未证实年龄是否会影响肿瘤控制；尽管不同的年龄组有差异，但很少有研究关注年轻人的结果。2009年，一项研究报道，≦40岁患者5年肿瘤控制率为96%，在中位5.3年的随访期颅神经障碍的发生率极为罕见。我们的研究结果表明，通过与使用PS匹配的老年队列进行比较，SRS对年轻患者同样有效。此外，我们较长的随访期提供有长期耐受性的额外支持证据。
在治疗SRS后的患者时需要仔细考虑。在SRS后的几年内，区分真正的肿瘤进展和短暂的肿瘤扩张是具有挑战性的，特别是对于年轻患者，他们的挽救性手术的阈值可能会降低，因为在这个年龄组通常可以接受额外的治疗。与传统观点不同的是，最近的研究表明，SRS治疗后2年后可能会出现短暂膨胀，体积增长速度有时可能超过50%。因此，肿瘤没有引起令人不安的症状或脑干压迫，可以接受观察，尽管有一定的扩张速度。与颅底外科医生的密切讨论可能会提高决策过程。先前的研究报道SRS对年轻患者可能有好处，例如减少脑积水和平衡障碍的风险。这在我们的研究中无法确定，因为在我们的队列中接受分流手术的患者很少。年龄对听力保存的影响存在争议。与以往的研究一致，本研究表明，较年轻的年龄对听力保存是不利的。这一发现可能部分源于目前的研究资格标准，包括观察期较短的患者。这可能意味着，由于VS固有的各种危险因素，即VS本身对耳蜗神经的辐照、缺血、机械或化学损伤的影响，长期保持听力功能仍然具有挑战性。然而，在听力保存方面，年轻的优势已经被报道。匹兹堡听力预测评分（The Pittsburgh Hearing Prediction Score）被提出作为一种预测初级（primary）SRS治疗之前的长期听力结果的方法。在这个评分系统中，在SRS治疗之前，较年轻的年龄，较小的肿瘤和较好的听力功能已经被证明可以预测听力的保存。因此，对于听力功能良好的患者，SRS治疗仍是首选；这一建议应该在未来的临床试验中得到验证。
延迟的辐射不良事件是罕见的，但也是有问题的。关于辐射野内动脉瘤的形成，目前仅报道了11例，其中1例是我们之前报道的。所有动脉瘤均为假性动脉瘤，易破裂。发病机制未知；然而，由于报道的患者大多数接受SRS治疗时>40岁，与年龄相关的因素，包括动脉粥样硬化可能与辐射一起发挥作用。另一个值得关注的问题是恶性转变，迄今已有10多项研究报道了这一问题。然而，只有9例真正的辐射诱导恶性肿瘤符合Cahan的标准，即有显示转变的组织病理学证据。神经纤维瘤病2型相关VS是唯一可能的危险因素，根据系统综述结果，SRS治疗后散发VS的恶性转变发生率约为0.016%，潜伏期长达10年。因此，如果SRS治疗后MRI长期监测可行，不应排除SRS治疗作为年轻患者的治疗选择。
这项研究有几个局限性。首先，这项研究包括了一小部分年轻人。我们纳入了可能是相对进袭性(aggressive)肿瘤的初级SRS治疗和切除术后SRS治疗的患者。尽管PS匹配后调整了切除史的变量，但未来只对年轻患者进行无任何干预的研究将是有帮助的。二是听力评价不全面，缺乏言语辨识得分数据。此外，缺乏定期的SRS治疗后评价和年轻队列相对较高的边缘剂量可能会影响听力结果。但由于各组缺乏数据的情况相同，可能不会对组间比较结果产生显著影响。最后，虽然我们关注的是年轻患者，但年轻队列主要包括30多岁的患者；因此，这项研究并没有充分说明更年轻患者的预后。理论上，儿童或非常年轻患者的VSs可能具有不同的生物学特征，或可能无法与神经纤维瘤病2型区分；因此，需要对其进行更仔细的考虑。尽管存在这些局限性，但本研究对知识体系有贡献，并可能对青少年VS患者的SRS治疗决策有用。
结论:
SRS对年轻和老年患者同样有效。听力恶化以外的并发症并不常见。然而，恶性转变是可能的，长期的SRS治疗后监测MRI是重要的。这些数据对于有VS的年轻人的决策是有用的。
SRS可以为年轻患者提供长期的足够的肿瘤控制和可接受的安全性。鉴于对晚期不良辐射事件的关注，至少目前建议，应该无限期地监测患者。SRS治疗对于年轻和老年患者都是一种合理的治疗选择，除非这些患者有较大的肿瘤，非常明显的神经系统症状（compelling neurological symptoms），或对长期影像监测构成挑战。我们的数据可能有助于对年轻VS患者咨询需要的干预时作出更明智的决策。