自闭症（ASD）的遗传本身包含一个多样的等位基因谱，由数百个基因中罕见的新发遗传变异以及数千个基因上常见的多基因风险组成。自闭症易感基因在转录和蛋白质网络水平上相互关联，许多基因在调节神经发育和神经活动的突触蛋白发挥作用。为了进一步阐明ASD的核心潜在机制，我们强调根据模型系统和人类基因的表型特征来确定ASD亚型的重要性。本文发表在CELL杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。自闭症谱系是一种临床上异质性的神经发育障碍，具有很强的遗传基础。在过去的十年中， ASD的基因结构很大一部分已经被发现。这些研究提供了大量易感基因。然而，这些并没有提高对自闭症机制的理解。一旦了解了这些基因对神经发育的特殊影响，就能帮助我们理解相关机制。在这里，我们回顾并讨论了目前的基因发现和机制研究。自闭症遗传结构的其中一个遗传风险谱是单基因疾病，主要的危险因素是单基因突变或拷贝数变异（CNV）。另一个是多基因风险，它是数千个共同风险等位基因的总和。在这里，我们总结了遗传风险的三个主要组成部分，包括从头突变、罕见的单基因遗传变异和常见的多基因变异，并在图1中进行了说明。
图1。如（A）所示，遗传学研究发现了三类遗传风险的确凿证据，包括人类群体中常见的多基因变异、罕见变异以及后代中自发发生的从头突变。我们在一个谱系中说明了以上三类变异，但这种描述不一定代表一个典型的家族，因为个体之间的从头突变、遗传和多基因风险的贡献是不同的。我们重点介绍了两个已被记录的复杂遗传的具体例子：
（B）多种罕见变异，例如罕见基因变异（+/-）和大量重复，以及（C）从头基因突变（+/-）和从父母双方遗传的多基因风险。每一种对后代风险的贡献用线的厚度来表示。70%的从头突变起源于父系，父系对从头突变的贡献大于母系。后代ASD症状严重程度的变异性表现为谱系符号的阴影颜色。
早期研究证实，从头结构突变（SVs）和蛋白质点突变具有ASD风险。据估计，约30%的病例是基因从头突变，包括25%的男孩和45%的女孩。正如对具有重大影响的变异所预期的那样，携带新发突变的受试者的非语言智商低于未携带突变的受试者。最近，基于在父母孩子三人中观察到的从头突变和传播突变频率，开发了如遗传传递和从头关联（TADA）等统计方法来测试基因的疾病关联。通过这些方法，“高置信度”自闭症易感基因通常被定义为那些满足错误发现率（FDR）阈值<10%的基因。这种方法成为大家族样本中通过外显子组或全基因组鉴定自闭症易感基因的最有效策略。随着新研究方法与前人公开的数据结合，自闭症易感基因的数量也在增加。最近一项对35584名受试者（其中11986名自闭症患者）的联合样本进行的研究，使ASD高置信度易感基因的数量达到102个。53个基因在ASD中的发生率高于更广泛的神经发育障碍（NDD），这表明诸如GIGYF1、KDM6B、PTEN、ANK2、KMT5B、KMT2C和CHD8等基因可能对社会行为有更直接的影响。大多数突变发生在精原细胞的有丝分裂过程中，这一过程在性腺中以恒定比率发生。因此，大多数（70%）从头突变源于父亲，后代中新突变的总比率随着年龄的增长每年增加1-2个突变。（图1A） 自闭症遗传风险的一部分由母亲或父亲遗传的罕见变异组成（图1A）。最初发现的一些例子是CNV（拷贝数变异），在人群中作为复发性从头突变出现，但由于认知障碍的不同程度，可以从症状轻微或无症状的父母传给后代。其中包括15q11-13和16p11.2的重复和15q11.2的删除。最近，大样本SVs的全基因组分析成功捕获了更广泛的遗传变异，包括破坏单个基因或顺式调控元件的缺失。家族外显子组测序也发现了遗传性蛋白质截短变异对ASD的贡献的证据，因此，ASD的父母遗传结构的一部分由不完全外显率的罕见编码变异组成。 隐性变异只占特发性ASD和发育迟缓的一小部分，但在近亲家庭中占更大比例（高达30%）。在这些家族中进行DNA测序是一种有效的方法，可用于识别罕见纯合子变体引起的ASD病例。近亲家庭的测序已经确定了与自闭症相关的新候选基因。例如，在自闭症、癫痫和智力残疾的近亲家庭中发现了支链酮酸脱氢酶激酶（BCKDK）基因的失活突变。Bckdk基因敲除小鼠表现出对膳食补充剂有反应的异常脑氨基酸谱和神经行为缺陷。来自全基因组关联研究（GWAS）的数据与阈值模型一致，在该模型中，许多风险等位基因对总体风险有额外的贡献，由常见SNP解释的ASD遗传率估计值范围从17%到52%。最近对18381例ASD病例和27969例对照组进行的分析发现了5个风险位点和7个与其他精神疾病共有的额外位点的可信证据。所有常见SNPs对一个性状的贡献可以总结为多基因风险评分（PRS）。根据先前ASD的GWASs构建的PRS已被证明与独立队列中的病例显著相关。令人惊讶的是，多项研究发现，自闭症患者的PRS与人群的受教育程度和智商相关，而其他神经发育障碍患者的PRS相反。这一结果引发了关于高智商与自闭症之间潜在因果关系的有趣猜测，但还需要进一步对自闭症PRS与普通人群智商之间的关系进行严格剖析。携带新的CNV（拷贝数变异）或基因突变的被试之中，精神病诊断是可变的。这表明，即使在强效应变异的情况下，精神疾病的决定因素也是多因素的。在这里，我们总结了多种罕见或常见的基因变异对个体精神病风险共同作用的证据。对ASD和NDD中罕见变异的分析发现了一个寡基因模型的证据，在该模型中，已知致病性突变的临床严重程度受另一个罕见变异基因的影响。一系列研究表明，罕见遗传病的临床结果受遗传背景中罕见变异的影响。这是首次观察到16p12.1一个大的缺失（500kb），该缺失具有中度的发育障碍风险。与对照组的缺失携带者相比，发育迟缓的缺失携带者的继发CNV增加。随后的研究表明，在1q21.1、7q11.23和16p11.2携带CNVs的受试者的临床严重程度与继发罕见变异的数量相关，对于携带基因破坏从头突变的ASD受试者也观察到了类似的结果。这些结果与多种罕见变异对ASD和其他NDD风险的结果是一致的。携带一个罕见的强效应突变个体的临床结果也会受到常见多基因变异背景的影响。研究报告指出，与对照组相比，携带新发突变的ASD患者的PRS（多基因风险评分）显著增加。第二项研究考察了多基因对大量NDD风险的贡献。携带变异的NDDs患者的PRS显著增加。罕见的CNVs和PRS的联合作用对于其他精神疾病，如精神分裂症是显而易见的。已有结果表明，CNV携带者中的多基因贡献与CNV的效应大小成反比，这与携带高度罕见变异的受试者中常见变异的贡献减少一致。源于单个基因突变的遗传效应有可能影响其他ASD基因的功能，从而通过基因调控网络产生广泛的影响。例如，大脑中调节基因表达的蛋白质突变可以产生许多下游效应，这些效应通过其他反式调节基因介导（图2A）。其他类型的ASD风险等位基因，如CNV或常见的多基因风险，可能在直接影响基因功能的方式上有所不同（图2B和2C）。然而，这三类遗传风险都是相似的，因为它们的影响可以广泛分布在一个基因调控网络中。
图2 自闭症的基因作用形式
ASD网络图中的基因作用形式代表了受变异影响的基因在调控网络中的相互作用。红色节点代表单个ASD（新发突变、CNV或常见变异）中直接受风险变异影响的基因。粉红色节点代表在同一个体中没有突变但与网络中的主要基因突变密切相关的其他ASD易感基因。
（A） 一个关键调控基因的从头突变。许多ASD基因编码调控蛋白，控制发育大脑中基因的表达。这些靶基因包括其他单基因ASD基因。因此，单个基因突变的影响可以通过一个基因调控网络广泛传播开来。
（B）大的CNV直接改变了几十个基因的量。因此，CNV的网络级效应分布比（a）的示例更广。
（C）多基因风险广泛分布于基因组和整个基因调控网络。
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强致病性CNV通过多基因的剂量效应影响性状
强致病性CNV通常影响几十个基因的拷贝数。有一些已知的小片段缺失综合征，其临床特征可归因于该区域内的主要驱动基因。例如，由多个基因大量缺失引起的Angelman、Phelan-McDermid和Smith-Magenis综合征的临床特征可分别通过UBE3A、SHANK3和RAI1中的点突变来重现。然而，对于大多数强致病CNV，没有发现单一驱动基因存在的证据。检测了这些CNV内和无致病CNV的基因突变率，未发现含有>7个基因的CNV从头突变率增加的证据，而小CNV内从头突变率显著增加。
来自转基因模式生物的证据表明，与CNVs相关的发育表型受多基因剂量效应的影响。寡基因效应已经被详细描述为在ASD中经常观察到的一种CNV：16p11.2的缺失和重复。实验使用RNA-敲除基因对用于评估果蝇发育的20种典型表型的影响。这项研究发现，多个16p11.2基因的突变组合可以对眼睛、翅膀和神经系统的发育产生多种影响。还发现CNV对人类、小鼠和斑马鱼中颅面骨质结构有显著影响，一些基因对颅骨的生长有显著影响。这些观察结果与CNV的发育表型一致，CNV可归因于多基因的剂量效应。
如果CNV对一个性状的影响可归因于多个基因，这表明CNV对遗传调控网络的影响在某种程度上可能比上述单基因的例子更为复杂（图2B）。
多基因效应
多基因风险的性质与强效应罕见变异的性质有根本的不同。多基因风险由数千个在人群中独立的弱效应基因组成。因此，为特定性状定义的PRS代表遗传效应，遗传效应起源于遗传调控网络中的数千个不同点（图2C），并通过下游调控基因的反式调控效应进一步加强。
ASD易感基因在基因调控网络中相互关联
本文描述了ASD基因如何在基因网络、突触功能和信号通路的背景下显示出显著的功能联系，见图3。
多个自闭症基因在基因调控网络中相互作用。这些被强调为单个神经元内的生物过程（细胞质呈粉红色，细胞核呈蓝色）。互作方式包括DNA互作、RNA结合和蛋白质-蛋白质相互作用。与ASD基因相关的生物学过程包括基因表达调控和突触功能的调节。ASD基因在发育大脑中优先表达。ASD中罕见基因突变也富集于参与细胞增殖和分化调控的特定信号通路，包括mTOR、MAPK和Wnt信号。ASD易感基因的一个子集直接与DNA或RNA结合并参与基因表达调控的蛋白质，称为DNA结合蛋白（DBPs）和RNA结合蛋白（RBPs）。例如，TBR1编码一种转录因子，该转录因子结合DNA并调节发育中大脑的基因表达。发育中的新皮质TBR1的染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）发现，与大脑中表达的其他转录因子相比，这种蛋白质更频繁地与ASD基因结合。同样，染色质重塑因子CHD8结合并积极调控其他ASD基因。一些ASD易感基因编码RBPs，参与mRNA转录、剪接或翻译的转录后调控。一个重要的例子是脆性X智力低下蛋白（FMRP）和其他与ASD相关的RBP包括CELF4、ELAVL3和GIGYF1。FMRP和CELF4的RNA靶点显著富集ASD基因，并且在FMRP和CELF4的共同靶点中，ASD候选基因进一步富集。通过对26种与ASD相关的调控蛋白的结合位点进行编辑，发现在这些调控靶点中富集的ASD基因由其他调控基因组成。上述研究表明，破坏DBPs或RBPs的基因突变可直接影响cis中许多靶基因的调控。一个罕见的基因突变的影响可以通过下游调节蛋白进一步传播。事实上，在CHD8或FOXP1的诱导多能干细胞（iPSC）模型中， ASD基因富集的证据对于反式调节失调的基因（即它们各自的转录物在突变系中差异表达）最为有力，但这些基因没有被鉴定为转录因子的直接结合位点。类似地，对SETD5、FOXP1和TBR1转基因小鼠模型发育中大脑的转录组学分析表明，这些基因的突变导致反式翻译中ASD基因的失调。特发性ASD患者的基因表达改变与发育调控基因重叠，这些基因与皮层、细胞周期、增殖和神经分化有关。对来自患有大头畸形的特发性ASD的神经祖细胞（NPC）进行转录组分析，发现差异表达基因显著富集ASD基因和ASD相关CNV内的基因。在特发性ASD死后大脑中观察到免疫基因上调和突触基因下调，这一发现已在更大的ASD样本中得到验证。对来自自闭症、精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症等主要精神疾病进行了更大样本的分析，通过识别免疫小胶质细胞和线粒体模块的上调，进一步支持了先前的结论。网络中ASD基因的蛋白质-蛋白质相互作用分析（PPI）表明，由ASD基因编码的蛋白质具有“高连接性”，这意味着，与随机选择的基因或对照组中突变的基因相比，这些蛋白质在PPI网络中的联系更为紧密。对ASD中CNV的研究表明，这些基因彼此高度相关，并与其他ASD基因高度相关。这些基因涉及的途径包括突触传递、染色质重塑、转录调控、翻译调控、离子转运和细胞粘附。基因的时空表达分析表明，ASD基因作为一个整体优先表达于胎儿中晚期前额叶皮质，并集中表达于第5/6层皮质投射神经元。另一项研究发现，胎儿大脑中有几个发育共同调节的基因表达模块富集ASD风险基因，其中第2-4层和谷氨酸投射神经元的富集程度最强。同样，据报道，ASD CNV内的基因共表达在发育的皮层中富集。总之，这些结果突出了早期胎儿大脑发育在ASD病理生理学中的相关性。ASD的共同多基因遗传力在发育的大脑中表达的基因和增强子标记显著富集，并且具有相似的皮质细胞类型丰富性。因此，ASD的共同变异也优先影响胚胎发育期间胎儿皮质表达的基因。发育大脑中细胞增殖途径的调节已成为ASD的另一个融合点，特别是哺乳动物靶点雷帕霉素（mTOR）、促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和Wnt信号。早期研究发现，由参与mTOR信号传导的基因（包括PTEN、TSC1、TSC2和NF1）引起的综合征通常与大脑过度生长和ASD有关。随后，mTOR抑制剂被用于治疗此类综合征，一种药物依维莫司（诺华）已被批准用于治疗结节性硬化症的癫痫。参与RAS-MAPK信号传导的基因突变称为“rasopathys”的综合征，通常与ASD的特征相关。MAPK和Rho-GTPase信号传导与ASD CNV的基因集富集分析有关。在携带与ASD相关的16p11.2缺失的转基因小鼠和其他社会性损伤小鼠模型中也报道了MAPK信号的失调。在ASD基因的多个转基因模型中，Wnt信号的失调已经被报道。例如，成年小鼠中CHD8的敲除导致Wnt信号中断和异常NPC增殖。破坏ARID1B的突变导致Wnt信号激活和B-连环蛋白转录失调。对小鼠胎儿组织和人类细胞中SETD5的研究报告指出SETD5的缺失导致神经元基因和Wnt信号的激活。我们目前对ASD的神经生物学基础的认识几乎完全来自于对罕见变异的研究。罕见变异涉及的基因和途径可能并不代表复杂性状的核心生物学。从罕见变异和常见变异的角度来看，我们目前对ASD遗传学的理解与最近提出的“全基因”作用模式基本一致。该模型假设复杂性状的遗传基础是多基因的，以至于很难区分对性状有直接影响的“核心”基因和间接作用的许多“外围”基因，这些基因可能与核心生物过程有着较远的联系。根据已有的研究，核心基因被定义为那些对一个性状有直接影响的基因，而不是通过其他基因的调控来介导的。对于精神疾病，核心基因可能包括那些直接影响神经活动的基因，如神经递质受体和离子通道。相比之下，外周基因被定义为所有具有间接介导作用的基因，例如通过基因调控。全基因模型主要预测大多数性状遗传力通过遗传调控网络传播的外围遗传效应解释，核心基因的遗传变异只解释了一小部分遗传力。这说明鉴定核心基因对罕见变异的研究可能比GWAS更有效。对全基因模型的批评已经在其他地方发表，但这些都没有专门针对ASD或NDD的模型。从自闭症的角度来看，该模型的主要预测是正确的。关于精神病特征模型中最难调和的方面是核心基因和外围基因的严格二分法。不同于其他一些复杂的特征，例如血脂水平，它是由一组参与脂质运输和代谢的蛋白质控制的，精神病特征不容易在单一的生物途径中降低为功能障碍。像社交动机、焦虑和攻击性这样的特质并不是直接从少数基因产物中产生的。精神病理学是从神经回路水平的功能障碍中产生的，回路功能是通过多种生物过程受到严格调控的发展过程产生的。鉴于神经发育的调节是ASD发病机制的核心，我们认为基因表达的主要调节者可能与任何神经递质受体或电压门控钠通道一样接近假设的ASD基因网络的中心。孤独症谱系临床表型的多样性部分反映了ASD潜在的遗传异质性。在某种程度上，存在多种ASD病因中常见的特定神经病变，识别这些病变有助于确定影响社会行为的生物学过程。然而，在概念化基因网络和认知功能障碍之间的关系时，我们必须考虑这样一个假设：自闭症谱系由多个临床亚型组成，每个亚型都具有由基因突变和常见风险等位基因子集驱动的特征。在某种程度上，ASD中存在多个具有独特神经生物学基础的临床实体，定义自闭症谱系的遗传和临床成分对于实现对自闭症的机制理解是必要的。原则上，在一个基因调控网络中紧密相连的多个核心基因和调控因子也可能具有相关的表型特征，这些表型特征是他们易患自闭症的基础（图4）。相反，远亲基因的突变或同一基因的缺失或重复可能具有不同的分子和细胞表型。因此，基因和生物过程之间的关系可以根据一组共同的分析中多个基因的表型谱来确定。核心基因的模块可以根据它们的性状相关性来定义，其方式与基于基因共表达的模块检测并无不同。基因型-表型相关性已被提出用于常见疾病的临床亚型，表型数据的因子分析已被提出作为定义ASD临床亚型的手段。我们广泛收集的ASD基因模型的系统表型，作为确定相关基因和PRS子集以及确定这些基因集如何影响生物过程的实验方法。
图4 基于人类细胞模型中的性状相关性来调节神经发育的核心基因集。我们提出了基于细胞模型中基因型-性状相关性的表征，作为定义具有共同表型特征的基因集和CNV的手段，这些表型特征可能反映了对神经元功能的共同影响。我们举例说明了一个实验流程，其中多个基因突变和CNV的影响在一系列细胞分析中与同基因进行了对照。同样，与PRS的特质相关性也可以在患者来源的品系中进行检测。通过这种方式，基因、CNV和常见的变异可以被分为不同的组。比较细胞模型和临床表型数据中的性状相关模式，有助于确定具有共同神经病变的ASD临床亚型。最近的工作已经以模型系统的表型，并对单一基因背景下的基因突变应用一组标准的分析方法。这些工作需要比较基因和cnv对诸如细胞增殖、树突状结构和突触数目以及电生理网络信号等特性的影响。为了描述基因变异对神经发育的影响，需要能够阐明人类细胞起源、迁移、命运和活动的模型系统。iPSC（诱导性的多能干细胞）是理解复杂疾病的人体细胞模型，iPSC模型已经有多种ASD相关的变异。人类细胞模型的一个关键优势是能够模拟CNV或基因突变对细胞系的影响，或模拟来自患者的细胞系中自然发生的变异。此外，最近的研究结果强调了不同的基因突变如何对细胞表型产生不同的（有时是相反的）影响，这也强调了ASD是如何由不同类型的神经病理学引起的。ASD人类临床研究的一个强有力的发现是，在一组病例中，观察到在生命的头三年中大脑发育显著加快。随着遗传学的发现，大头畸形是自闭症某些基因亚型的特征，而相反的表型（小头畸形）与自闭症谱系内的其他遗传疾病有关。例如，对于位于两个位点1q21.1和16p11.2的CNV，缺失和重复对大脑生长有相反的影响。在影响头部大小的ASD基因中，CHD8和PTEN的突变与大头畸形相关，DYRK1A和CDKL5的突变与小头畸形相关。细胞模型有可能阐明影响细胞增殖的基础。罕见小头综合征的IPSC（诱导性的多能干细胞）模型已被证明存在神经祖细胞缺失和神经细胞过早分化。研究发现，来自患有自闭症和早期发育性大脑增大的被试的iPSC衍生细胞显示出快速增殖，与神经解剖特征下的细胞周期调节改变一致。来自这个群体的神经元形成较少的兴奋突触，成熟为缺陷的神经元网络。16p11.2缺失和重复的细胞模型再现了细胞增殖的镜像效应，并揭示了突触密度的镜像效应。这些结果表明，细胞增殖和分化的标准检测方法可以检测特定基因发育的遗传效应。早期对人类细胞模型的研究是在来源于具有MECP2基因功能缺失突变的Rett综合征患者的神经细胞系上进行的。人类皮层神经元的树突状结构减少，谷氨酸能突触点减少，导致神经网络缺陷。神经突起生长减少、树突化和兴奋性突触是基因突变细胞模型中常见的神经元表型，包括SHANK3模型、FMR1模型和CACNA1C模型。重要的是，MECP2相互功能增强的细胞模型（MECP2复制综合征）显示出突触和树突增加的相反效应。Williams综合征和SHANK2的神经元模型也报道了树突长度和突触形成的增加，进一步强调了同一基因或不同基因的不同突变如何对细胞表型电生理学产生相反的影响。在使用CRISPR/Cas9创建的iPSC（诱导性的多能干细胞）系和等基因对照对10个ASD易感基因（FMR2、ANOS1、ASTN2、ATRX、CACNA1C、CHD8、DLGAP2、KCNQ2、SCN2A和TENM1）进行系统筛查中，膜片钳记录检测到ATRX、AFF2、KCNQ2、SCN2A和ASTN2等基因模型子集中的兴奋性突触后电位（EPSP）降低。SHANK2、CNTNAP5和EHMT1的神经元模型显示超连接。因此，神经元的电生理行为代表了一种可能区分对神经活动有不同影响的基因读数。在一个系统中记录多个表型的一个方法是使用大脑类器官，即三维自组装多细胞结构，模拟发育中人脑的组织、转录和表观遗传特征。脑类器官可用于动态研究祖细胞的神经增殖、迁移、分化和成熟。脑类器官模型已被证明可再现小头症中的细胞增殖效应，并被用于研究Timothy综合征中的神经迁移缺陷，Timothy综合征是一种由Cav1.2钙通道基因突变引起的罕见ASD突变。类脑器官上神经网络的长期成熟可导致类似脑电图（EEG）的振荡波，可直接与ASD患者的EEG信号进行比较。然而，目前尚不清楚大脑类器官是否能在功能上成熟到可以模拟网络效应的阶段。随着方法学的改进，我们也许能够在体外识别出更多或更具体的与人类iPSC（诱导性的多能干细胞）衍生神经元行为和网络水平变化相关的因素。精确精神病学的最后一个难题也是最重要的部分是将核心基因集与人类精神病理学的特定表型联系起来。在过去的十年中，为确定精神病“内表型”的遗传基础做出了重大努力。这些研究对于应用生物特征学（如EEG）的研究来说规模很大，但按照GWAS的标准来说规模很小，在实现将基因定位到内表型的目标方面基本上是不成功的。回想起来，这并不奇怪，因为内表型本身就是复杂的性状。随着数以百计的自闭症易感基因的发现，这个问题现在可以用反向遗传学的方法重新审视：从基因型开始，确定基因如何影响临床表型。神经影像学和医疗健康信息的大数据研究，以及在大样本中定义维度精神特征的努力以及罕见的遗传疾病正在提供进行此类研究的机会。对于罕见的突变，一个关键的挑战是获得一个特定遗传疾病的受试者的大样本。国际大脑行为联合会（IBBC）已开始在多种遗传疾病中系统地应用一系列精神病理学维度测量，特别关注具有重大风险的CNV。结果表明，CNV携带者临床表型表达的发育过程与特发性人群相似。同时，不同的遗传疾病在表型表达上存在明显的差异，这可以作为观察不同的ASD分子亚型的窗口。例如，在涉及社会认知、语言和奖励的神经回路中，多个基因座重复和缺失与相反的大脑表型相关。对16p11.2的缺失和重复携带者的认知和语言研究报告了对特定语言技能的镜像效应，缺失携带者的表现降低，重复携带者的表现比对照组更好。这一发现突出了细粒度表型的重要性，并进一步表明基因型-表型关系的特异性。ASD已经从一个神秘的和被误解的常见疾病发展成为后基因组时代的成功案例之一。我们将这一成功归因于测序技术的到来以及通过国家卫生研究院等大型基因组数据集。基因、神经发育和认知功能之间的关系，可能需要在转化神经科学和临床精神病学领域采用类似的大数据方法。在文中，我们还没有解决所面临的巨大技术挑战，包括可在大量基因上进行评估的细胞分析或临床测量的数量，以及足够所需的样本或受试者的数量。基因发现加速了这一过程，提供了知识基础，这将为临床测序和ASD的新治疗策略的发展奠定基础。
