FDA于20210303/4培训内容-3 / 四六文摘

译文仅供参考

FDA于20210303/4培训内容（3）DMF行政方面的管理，共26页PPT

药物主文件（DMF）的行政管理问题

Vathsala Selvam

技术资料专家

生命周期API部（DLAPI）

新药办公室（ONDP）

药物质量办公室（OPQ）

化药审评研究中心（CDER）

DMF类别

二类是原料药、原料药中间体及原料或制剂生产过程中所用物料
三类为包材
四类为辅料、着色剂、矫味剂、香精或其制备过程中所用物料
五类为FDA可接受的参考资料（包括共享系统REMS（风险评估和缓解策略））

预先给定DMF编号

在提交新的DMF之前，应先获取预给定的DMF编号，五类DMF除外（参见下张幻灯）
可通过CDER和NEXTGEN端口，或通过电子邮件至cderappunrequest@fda.hhs.gov申请预给定DMF编号。不要同时向两处发送同一申请，这样同一申请会收到2个不同的编号。如果发生此种情况，请发送邮件给dmfquestion@fda.hhs.gov申请取消重复编号
如果在7个工作日内未收到预给定编号通知，给dmfquestion@fda.hhs.gov发邮件询问

许可――五类DMF

在申请五类DMF（包括REMS的五类DMF）预给定编号之前，持有人应从FDA处获得许可
无菌加工设施的五类DMF不需要从FDA处获得许可
申请许可时请发意向函邮件至dmfquestion@fda.hhs.gov，FDA需要至少有2周时间决定是否接受所提议的资料提交，然后邮件回复
意向函应包括以下内容：

― 持有人名称和地址

― 所拟提交的DMF主题（标题）

― 会包括在该DMF中的具体信息

― 说明为什么该资料不能在药物申报资料中提交的理由

― 临床部会对该资料进行审查（适用时）

― 如果是REMS，要在意向函中指明

提交介质

二类四类和五类DMF应通过电子提交端口（ESG）以电子通用技术文档（eCTD）格式提交
三类DMF可不采用eCTD格式提交，可以纸质方式（交两份）、eCTD格式或非eCTD格式提交给ESG，非eCTD格式亦可通过CDER的NextGen端口提交
外包第三方可通过ESG代表持有人通过ESG提交申报资料，但他们不能在任何申报资料（如封面函）上签名
更多信息，参见电子提交的单独讲义

初始（新）申报时间表

如果在收到预给定DMF编号之后2周内提交初始申报，则DMF状态会在接下来2周内进入激活状态，前提是原始申报资料没有行政立卷问题

初始（新）申报

初始（新）申报资料中应有行政和质量（技术）资料
申报资料中DMF的标题应与当初申报预给定编号的标题完全相同（例如，封面函、代理任命函、授权信、DMF承诺声明）
收到申报资料后即会进行行政审查
如果是原料药二类DMF，则会在收到GDUFA费用之后且DMF状态为激活情况下进行完整性审评

在原始申报资料中要包括的行政资料

封面函、DMF承诺声明、持有人履责声明、授权信、代理任命函和行政信息页

签字的封面函― 用公司信笺台头，有DMF编号，持有人名称和地址，DMF标题，DMF类型，提交信息为“初始”，由提交申报资料的持有人负责人或代理公司负责人签字
持有人签名的DMF承诺声明― 用公司信笺台头，声明DMF为现行，持有人会遵守声明内容。DMF持有人会通知DMF其对DMF所作的任何资料增加、修改或删除修订，并会按21CFR314.420(c)要求书面通知授权方其对DMF所做的资料增加、修改或删除
持有人签名的任命函― 用公司信笺台头（如为DMF指定代理）
授权信― 用公司信笺台头，如果有通过引用使用其DMF中信息的授权方时提交。相关信息参见授权信的幻灯片
行政信息页― 持有人公司名称、地址、联系人姓名、电话号码、传真号和电子邮箱地址、生产商名称、场所地址、联系人姓名、电话号码、传真号码、代理公司名称、地址、联系人名称、电话号码、传真号码和电子邮箱地址（如有指定）

DMF收据

如果原始（新）的申报资料经行政审查认为完整，则会（通过邮政信）向持有人和代理（如有指定）发送确认收悉函，DMF状态成为“激活”
如果原始（新）的申报资料经行政审查认为不完整，则FDA会（通过邮政信）向持有人和代理（如有指定）发送索取所需信息的行政立卷问题函
收到所索取信息的行政立卷问题回复之后，如果审查认为完整，则会（通过邮政信）向持有人和代理（如有指定）发送确认收悉函，DMF状态成为“激活”
只有当收到DMF原始申报资料且DMF状态为激活时，FDA才会给持有人或代理发送DMF确认收悉函，后续的申报如修订、授权信和年报等则不会发送该函

原始（新）申报流程图

简化如下

后续申报

后续申报指原始申报之后提交的所有申报，如修订（行政&质量（技术））、授权信和年报
如DMF的行政内容有新变化（如持有人、生产商&代理信息、DMF类型、标题和授权方），则要报告行政修订
如DMF的技术内容有任何新变化，则需要报告质量修订
每次申报时均要提交一份签字的封面函
一张行政信息页
如果任何DMF申报不完整，则会向持有人和代理（如有指定）发送行政立卷问题函要求补充所需资料（通过邮政信箱）
在DMF的生命周期中均会进行行政审查

授权信（LOA）

授权信是DMF持有人授权申请人（如IND、NDA和ANDA）或另一DMF持有人引用其DMF中内容，同时授权FDA审评该DMF的信函
LOA应一份提交给FDA，另一份提交给被授权方
LOA应采用公司台头。LOA中所需信息，参见DMF网页的模板（在最后一张幻灯片中有链接）
即使DMF持有人自己是被授权方，也要提交LOA
LOA并不是许可被授权方查看或访问DMF

授权信（LOA）（续）

一封授权信不能包括多个被授权方；如有多个被授权方，则要为每个被授权方提交一份单独的LOA
如果在LOA中的任何信息有变化（如持有人名称或被授权方名称），则要向FDA提交一份新的LOA，同时将副本提交给被授权方
如果持有人名称变化，则应为每个当前被授权方向FDA提交使用新的持有人名称的新LOA
如果该持有人有不止一份DMF，并在每个DMF中均有现行的被授权方，则需要为每个DMF分别提交使用新的持有人名称的新LOA

年报

即使未提交变更，亦需要每12个月向FDA提交年报
年报中不应提交DMF新变更通知，新变更（行政的或质量的）均应采用修订方式提交
如果连续三年未提交年报，则FDA会（通过邮政信箱）向持有人和代理（如指定）发送年报超期函，提醒他们在90天内提交年报

年报（续）

年报中应有：

自上次年报以来或初次提交日期（取最近者）以来的修订清单（及日期），如无修订，则提交无修订声明（不需要重新提交修订）
目前已授权客户名称的完整清单，或无授权客户声明
已撤销授权的客户清单（如适用）
含有DMF持有人、生产商和代理（如指定）当前联系信息的行政信息页

DMF持有人

只有一人/一个主体可作为DMF持有人
DMF持有人联系人应该是公司的雇员，而不是其分支公司的人员
DMF持有人和DMF代理应保存有一份完整的与其提交给FDA的内容完全相同的留档副本
DMF持有人对其DMF内容负责

DMF持有人（续）

如果持有人名称变更，则要提交有持有人签名的函件通知FDA说明持有人名称从X变更为Y（例如，从ABC制药公司变更为XYZ制药公司）
如果DMF从原持有人转移给另一持有人，则应由原持有人提交一份持有人转让函，新持有人提交一份持有人接收函
如果DMF从一个DMF持有人转移给另一个持有人，则所有与DMF有关的文件均应转移给新的DMF持有人
无论是否内部名称变更还是持有人变更，以下文件均要随修订一起提交：签字的新持有人DMF承诺声明、以新持有人名称拟定的代理指定函（如有指定）、以新持有人名称拟定的授权信（如果目前有被授权方）以及含当前联系人信息的行政信息页
如果持有人持有多份DMF，则需要为每份DMF分别提交

DMF代理

虽然并没有法规要求必须指定DMF代理，但FDA强烈建议非美国持有人指定一名代理
DMF代理与药品列表和注册系统（DRLS）代理是不一样的，但持有人可以使用相同的代理。要分别向FDA提交代理任命函
代理任命函应采用公司台头，由持有人公司的负责人签名
由持有人签名的代理任命函应包括有持有人名称、地址、联系人信息、DMF编号（如为预给定）、DMF标题、代理公司名称、地址、联系人姓名、电话号码、传真号码（如有）、电子邮箱地址和代理在该DMF中的职能
如果代理任命函中的信息有变化（如代理公司名称、地址、联系人信息或持有人名称），则应向FDA提交新的代理任命函

重新激活

如需激活已关闭的DMF，提交以下资料：

►持有签名的激活DMF的申请函

►由持有人签名的DMF承诺声明

►代理任命函（如指定代理）

►授权信（如有已授权客户）

►持有人义务声明（如果持有人不是DMF物料的生产方）

►如果DMF关闭时间较长，FDA建议持有人提交一份对质量信息的完整更新
行政文件的详细信息，请查看幻灯片“要放在初次申报资料中的行政文件”

重新激活（续）

FDA不会关闭已支付了GDUFA费用的二类DMF
现在可以重新激活已关闭的DMF，在DMF指南草案定稿之后，就不能重新激活已关闭的DMF，需要重新提交一份新的DMF
现在重新激活已关闭但支付了GDUFA费用的二类DMF不会有新的GDUFA费用。DMF指南草案生效之后政策会有变化。如果持有人关闭了其已付费的二类DMF，则无法重新激活，需要提交新的DMF并重新付费