Nature子刊:别急着清除阿尔茨海默病患者脑中的斑块!这些致密斑块可能具有保护性

*仅供医学专业认识阅读参考

小胶质细胞介导的致密性斑块形成可能是机体的一种保护机制

阿尔茨海默病(AD),也称为老年痴呆症,是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病,临床特征包括认知障碍(记忆障碍多为首发症状)、日常生活能力下降和精神行为异常等。它是继肿瘤、心、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。
β淀粉样蛋白在细胞之间积聚成斑块被认为是AD的一种典型的病理特征。此外,Aβ斑块可分为弥散性斑块致密性斑块。弥散性斑块是松散组织的无定形云,超微结构显示致密性斑块由致密核心和外周较小的Aβ纤维(形似光晕)组成
目前AD的确切发病机制尚不明确,其中影响较广的是β类淀粉样蛋白级联假说。
AD患者为什么会出现认知功能障碍?
该假说认为Aβ在脑内沉积是AD病理改变的中心环节,可引发一系列病理过程,这些病理过程又进一步促进Aβ沉积,从而形成一种级联式放大反应。
Aβ是脑内的正常产物,是淀粉样前体蛋白经β分泌酶和γ分泌酶水解形成的,主要有Aβ1~40、Aβ1~42和Aβ1~43三种类型,Aβ42/43为β片层结构,疏水性强,容易沉积,具有神经毒性。
正常情况下只有少量Aβ42/43。在AD患者中,增多的Aβ42/43会引起以下病理改变:

a. 在脑内沉积形成老年斑的核心,可以激活小胶质细胞,引发炎性反应;

b. 可以损害线粒体引起能量代谢障碍、氧自由基生成过多,导致氧化应激损害;

c. 可以激活细胞凋亡途径,介导细胞凋亡;

d. 还可以通过激活蛋白激酶,促进tau蛋白异常磷酸化;

e. Aβ还能损害胆碱能神经元,引起乙酰胆碱系统的病变。

这些病理改变又再促进Aβ生成增多和异常沉积,产生正反馈的级联放大效应,最终导致临床认知功能障碍。
首次证明:具有TAM受体的小胶质细胞可介导致密性斑块的形成
最近,来自Salk研究所的一支科研团队在《自然》子刊Nature Immunology上发表论文[1],对淀粉样蛋白斑块的“毒性”提出了新的观点。
图1:论文封面截图
他们发现,通过TAM受体介导,小胶质细胞吞噬弥散Aβ形成致密性斑块,并将其转化为致密的聚集物后排出,形成致密性斑块(图2)。致密性斑块的形成,能限制有毒的斑块前体——Aβ寡聚体在整个大脑中的传播。借助这种方式,小胶质细胞可以清除细胞之间的碎片,作为应对神经炎症和神经退化的一种良性代偿。
图2:TAM(Mer)信号传导可促进致密Aβ斑块积聚,并产生功能性后果
覆认知:部分致密性斑块可能具有保护性!
另外,这一研究也反驳了传统观点认为小胶质细胞可以吞噬Aβ、清除斑块的观点。相反地,小胶质细胞其实促进了致密性斑块的形成,是机体的一种保护机制。
一方面,该研究可能部分解释了针对Aβ斑块的AD治疗药物(能分解致密斑块,而几乎没有改变Aβ多肽生成作用)在3期临床试验失败的原因,如Aducanumab和Crenezumab等。据文献报道,该类药物的失败率高达99.6%,但是,这并不能说明β淀粉样蛋白是无害的。
文章的作者Lemke教授在采访中也说道:“有人因为消除斑块的临床试验的相对失败,提出了反驳β淀粉样蛋白对大脑有害的观点。但我们主张,β淀粉样蛋白仍是有害的,但需要区分致密性斑块是否有害。”另一方面,该研究也可能部分解释了临床上病理Aβ沉积与其临床症状严重程度并非完全一致的现象。
Aβ斑块可以出现在认知功能正常的个体中,近40%的非痴呆老人可达到AD的神经病理学标准。也就是说,将来在检测斑块的同时,应该更详细的区分为弥散性还是致密性斑块。
启示
总之,弥散性斑块的有害程度可能大于致密性斑块,当机体趋向于将弥散斑块转化为致密性斑块时,对机体的损害相对减少。
基于这一发现,研究团队为阿尔茨海默病的治疗提出了一个新的方向,例如提高小胶质细胞上TAM受体的表达,从而加速小胶质细胞将弥散Aβ转化为致密性斑块的过程。
此外,这更提示我们应该从源头上抑制Aβ的生成,将药物研发的重点放在疾病早期时抑制Aβ形成,而不是斑块形成后的清除。

参考文献:

[1]Youtong Huang, Kaisa E. Happonen, Patrick G. Burrola, Carolyn O’Connor, Nasun Hah, Ling Huang, Axel Nimmerjahn, Greg Lemke. Microglia use TAM receptors to detect and engulf amyloid β plaques. Nature Immunology, 2021; DOI: 10.1038/s41590-021-00913-5
本文首发:医学界神经病学频道
本文作者:焦彬 中南大学湘雅医院
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