Lancet重磅：复发性流产诊断和用药方案如何选择，你都知道了吗？
译者：陈玉涛、谭贝灵、钟琳杰1
陈薇薇、黄启涛2
单位：1.南方医科大学珠江医院
（第二临床医学院）
2. 佛山妇幼保健院
导语
提起复发性流产（RSA），如今越来越多人面临着这一难题，很多经历过流产的妇女怀孕后（或负责任的准爸爸）都会变得小心翼翼又异常焦虑。
在我国，复发性流产为连续发生2次及2次以上妊娠28周之前的胎儿丢失，包括连续发生的生化妊娠。
对于患者来说，不断复发的流产使她们感到挫败和丧失信心，并且面临着身体和心理的双重压力，而在就医过程中繁多的检测流程和复杂的用药方案也令人疲于奔命。
对于临床医生来说，复发性流产更是一个棘手的问题。在纷繁复杂的病因面前，该如何进行精准诊断？该如何选择用药方案？这对医务工作者的诊疗能力提出了更高的需求。
近期，为了解决这些问题，相关专家在Lancet上发表了题为《复发性流产：促使复发性流产的证据》的文章，为复发性流产的诊疗提出了一些建议。现在就让我们一起来学习一下这篇文章吧~
对于临床医生而言，诊疗复发性流产的第一大难题就是对其进行有效诊断。那么，我们应该如何攻克这个难题呢？
针对这个问题，相关专家调查复发性流产夫妇的潜在疾病和流产因素，分析复发性流产的病因，探索这些因素的诊疗意义，希望对复发性流产的诊断提供帮助。
➣调查中探索了以下四个问题：
①有证据表明测试结果与流产有关吗？
②是否有证据表明这种联系与流产风险有关？
③是否有证据表明该测试结果具有预后价值？
④是否有证据表明基于检测结果的治疗能改善结果？
图1.ESHRE指南研究小组于2017年对习惯性流产证据的回顾
经过专家调查得知，许多检测结果与流产风险之间存在关联。那么，我们是否可以通过这些实验室检查的结果来诊断复发性流产呢？
➢专家发现可能对诊断复发性流产有价值的实验室检查主要有：
①检测孕妇的抗磷脂抗体(狼疮抗凝剂和抗心磷脂抗体)；
②甲状腺功能和盆腔超声检查(最好是三维经阴道超声)——评估子宫腔状况；
③妊娠组织的染色体检测（包括基于阵列的比较基因组杂交的染色体检查），也可用于检测待产夫妻父母的核型。
✔专家建议医务工作者可以根据孕妇及其伴侣的临床需要和偏好提供个性化诊疗，向复发性流产的孕妇提供最基础的检查和治疗，必要的检查包括检测狼疮抗凝剂、抗心磷脂抗体的检测值、甲状腺功能和经阴道盆腔超声扫描。
为了探寻预防高危孕妇流产的有效用药方案，专家分析了以下几种方法：
① 补充孕酮
孕酮是调节女性生殖的重要激素，对妊娠的开始和维持至关重要。尤其在早孕期，孕酮发挥着核心作用，所以目前推测孕酮的缺乏可能导致流产。
※ 专家研究发现孕酮能够降低复发性流产患者的流产率并且提高其活产率，但这些结果暂无统计学意义。
※ 有三次或三次以上流产史孕妇亚组的活产率高于有两次或两次以上流产史的孕妇亚组。
※ 由于微粒化孕酮的分子结构与天然孕酮相同，因此使用微粒化孕酮阴道用药安全。
※ 中国最新版指南推荐不明原因复发性流产患者使用孕激素，以期提高妊娠结局；不同孕激素类型中，因地屈孕酮在降低流产率及提高活产率方面表现佳，优先推荐不明原因复发性流产患者口服地屈孕酮。
可以考虑使用地屈孕酮口服或微粒化孕酮阴道用药治疗无症状的反复流产妇女，而且可能对发生多次流产的妇女更有效。
② 抗凝治疗
无论是获得性易栓症还是遗传性易栓症，血栓形成与不良妊娠结局（如复发性流产）密切相关。
※ 2020年，Cochrane等人研究表明：与单独服用阿司匹林相比，小剂量阿司匹林和肝素联用可降低患有抗磷脂综合征和有复发性流产史妇女的流产率和相对危险度以及增加其活产率。
※ 目前并无数据显示抗凝疗法有风险。
同时有复发性流产的抗磷脂综合征的妇女使用小剂量阿司匹林和肝素进行抗凝治疗。
③ 左旋甲状腺素
在妊娠前期和中期，治疗显性甲状腺疾病可以减少不良妊娠反应（如复发性流产）。在妊娠期甲状腺功能异常的患者中，甲状腺功能减退较甲状腺功能亢进更为多见。尤其是亚临床甲状腺功能减退，由于其起病初期无明显临床症状，所以需要特别留意。
※ 专家研究显示，在孕前以及妊娠早期，左旋甲状腺素可用于治疗处于备孕状态的亚临床甲减孕妇。
※ 对于促甲状腺激素浓度为4.0--4.5mIU/L的亚临床甲减孕妇，可以使用左旋甲状腺素进行治疗。
※ 但是，对于促甲状腺激素浓度(2.5 - 4·0 mIU /L)轻度升高的亚临床甲减孕妇时，左旋甲状腺激素的治疗效果有待进一步研究证实。
※ 对甲状腺功能正常但有甲状腺抗体的孕妇，左旋甲状腺素的效果并不一致。
所以，对于备孕中的亚临床甲状腺功能减退的孕妇（促甲状腺激素浓度4.0--4.5mIU/L），使用左旋甲状腺素进行治疗效果明显，但对于促甲状腺激素浓度(2.5 - 4.0mIU /L)轻度升高的亚临床甲减孕妇效果不明。而且不推荐给甲状腺功能正常但有甲状腺抗体的妇女使用。
④ 二甲双胍
多囊卵巢综合征作为一种常见的内分泌紊乱疾病，容易导致不良妊娠结果（尤其是流产）。由于胰岛素抵抗和由此产生的高胰岛素血症是多囊卵巢综合征妇女的主要代谢特征，通过二甲双胍治疗可以改善妊娠结局。
※ 一篇包括四项小型低质量研究的系统综述提示二甲双胍对活产率的提升有潜在益处。
※ 一项研究综合数据分析显示，使用二甲双胍可以降低孕妇的流产率。
有小量研究发现，可以通过二甲双胍治疗可以改善妊娠结局，但仍需要更多高质量的研究进行验证。
⑤ 人绒毛膜促性腺激素
人绒毛膜促性腺激素作为一种存在于胎盘的糖蛋白激素，对孕酮的产生和胚胎的植入至关重要。那么，将人绒毛膜促性腺激素维持在某个水平是否能够预防复发性流产呢？考虑到这点，临床医生研究了人绒毛膜促性腺激素对于治疗复发性流产的作用。
※ 一篇包括5项随机对照研究的系统综述显示，用人绒毛膜促性腺激素治疗复发性流产患者后会降低她们的流产率。
※ 然而，当其中有两项研究在敏感性分析中被排除时，人绒毛膜促性腺激素的治疗效果尚未明确。
人绒毛膜促性腺激素可能可以预防复发性流产，但需要更多高质量的研究证明。
⑥ 免疫疗法
免疫调节功能障碍被认为是流产的一个原因。各种免疫标记物的存在都与流产有关。免疫疗法主要是利用丈夫或健康的第三者淋巴细胞注射给女性后，刺激女性免疫系统，从而防止胚胎父系抗原被母系免疫系统识别和杀伤，使胚胎得到保护并生长发育。并且通过反复刺激女性的免疫系统，提高其免疫记忆，有助于下次妊娠的成功。
※ 一篇包含三项研究的系统综述对免疫疗法进行了评价，包括口服泼尼松龙、静脉注射免疫球蛋白、淋巴细胞免疫治疗和滋养层膜免疫治疗。但是，其中没有一项与减少流产率或增加活产率有关。
⑦ 微量营养物
维生素是维持人体各种功能所必需的微量营养物质，其具有抗氧化功能。目前抗氧化可以改善怀孕结果。所以可以考虑使用维生素（特别是具有抗氧化作用的维生素）来降低流产率。
※ 三篇综述评价了微量营养素（包括维生素A, C, E，叶酸和铁）对减少流产的影响。并且将各种微量营养素以不同比例组合在一起。但是，没有证据表明任何一种方案可以降低流产率。
⑧ 子宫畸形的外科干预
子宫畸形的外科干预是否能够改善妊娠结局一直是一个有争议的主题。
※ 一项相关的系统综述结果显示，无法确定宫腔镜下间隔切除术与保守治疗哪个更优。
⑨ 胚胎植入前基因检测
※ 有两篇系统综述探讨了复发性流产妇女胚胎植入前基因检测对于妊娠结局的影响，也就是现在常见的胚胎植入前非整倍体基因检测。两篇系统综述结果均表明接受植入前基因检测的女性与自然怀孕女性的活产率基本一致。
对于免疫疗法、微量营养物、子宫畸形的外科干预和胚胎植入前的基因检测，目前都缺乏足够的证据去证明以上方法可以预防复发性流产或者降低流产的风险。
一种分级方法----可以在适当确定保健资源的同时，兼顾循证管理和支持性医疗平衡的诊疗模式
在第一次流产后，孕妇会得到在线孕前建议，并进行第一次流产的风险筛查。
在第二次流产后，孕妇会得到专业建议和进行孕早期扫描。
在第三次流产后，妇女会进行全面的复发性流产筛查和干预治疗（如基因检测、阴道三维扫描等）。
这个分级方法还有以下几个好处：
①可以降低早产率和妊娠不到24周的胎儿死亡率。
②为了满足身体和心理健康的需求以及寻找最佳诊疗模式，可以结合各种医疗方法，并进行孕前和怀孕期间的临床调查。
③可以提高人们尤其是妇女对医疗服务的满意度，以妇女为中心进行标准化结果测量，整合数据来监测流产的情况，且该数据有助于相关研究的进行。
虽然预防流产具有重要意义和重大的社会文化效应，但是它在中低收入国家却是一个不受重视的公共卫生问题。因此中低收入国家往往会忽视流产的诊疗，所以复发性流产的妇女很少能够得到正规的诊疗。
✔专家建议：
1. 在全球范围内为复发性流产的夫妇提供最基本的诊疗服务。在中低收入国家，这种诊疗服务包括贫血、甲状腺异常和抗磷脂综合征的检查，并根据检查结果给予个体化的治疗。
2. 为复发性流产的夫妇提供孕前咨询和心理支持。
专家认为复发性流产的医疗工作重点在于预防流产的相关筛查和干预措施，他们建议采取分级模式以标准化复发性流产的诊疗，并且呼吁复发性流产高发地区改善当地的医疗水平以及进行相应的研究。
每年有数以万计的妇女饱受复发性流产的困扰，希望通过不断进行相关研究，做到有效诊断，探寻有效用药方案，并且尽快建立更好的诊疗模式，解救更多身处绝望的家庭，让新生的花绽放在普天阳光下。
参考文献：
[1]Coomarasamy Arri,Dhillon-Smith Rima K,Papadopoulou Argyro,et al. Recurrent miscarriage: evidence to accelerate action[J]. The Lancet,2021,397(10285).
[2] 中国医师协会生殖医学专业委员会. 孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J]. 中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.
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