研究出处：Circ J. 2021. DOI: 10.1253/circj. CJ-20-1051. PMID:33980763.长久以来，因为人种差异，对比西方人群，亚洲人群有时会使用低剂量水平的药物进行治疗。这个观点主要基于如下考虑：亚洲人群的基因特征会影响药物代谢以及显著减慢药物清除。这样的观点也已经在某些β受体阻滞剂和麻醉剂的研究中得以体现1,2,3。不仅如此，这个观点也已经扩展到其它类药物，比如降脂药物，尽管有时候缺乏减少剂量合理性的药代动力学证据。尽管由于基因突变的因素，导致他汀诱发的肌病在亚洲人群中更常见4，但并不影响其在亚洲人群中的疗效，有研究指出：他汀（无论何种剂量）在亚洲人群中降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的疗效和其他人群是相似的3。所以，一个药物是否需要减少剂量使用，需要全面综合评估其疗效和安全性后才决定。
众所周知，LDL-C是心血管疾病的主要危险因素，降低LDL-C水平的临床获益已通过大量证据证实5。目前，他汀类药物是治疗高胆固醇血症和预防心血管疾病的基石6,7,8。近期研究表明，他汀治疗基础上加用前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型抑制剂（PCSK9i）可进一步降低心血管事件发生风险9,10。基于PCSK9i丰富的循证证据，多项指南随之更新11,12,13。然而，对亚洲患者使用PCSK9i的疗效和安全性的担忧可能会导致启动PCSK9i失败或用药剂量不足，这可能使患者无法实现LDL-C达标，以及使心血管事件发生风险进一步降低。本研究旨在评估FOURIER试验中亚洲人群使用依洛尤单抗的疗效和安全性，以确定亚洲与其他种族个体的治疗反应或安全性是否存在不同。
FOURIER试验纳入27,564例患有心血管疾病（既往心肌梗死、卒中或症状性外周动脉疾病，伴随有其它高风险因素）和LDL-C≥70 mg/dL或非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）≥100 mg/dL的患者，优化降脂治疗后随机分组，接受依洛尤单抗[140 mg 每两周一次（Q2W），或420 mg 每四周一次（Q4W）]或安慰剂治疗，中位随访2.2年；分析亚洲人群使用依洛尤单抗对降低LDL-C、改善心血管预后的疗效和安全性。
2.2 研究终点
- 主要终点：主要不良心血管事件（MACE），为心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定型心绞痛住院或冠脉血运重建组成的复合终点。
- 次要终点：关键次要终点为心血管死亡、心肌梗死或卒中组成的复合终点，其它次要终点包括MACE各组成部分。
- 探索性终点：LDL-C和其它血脂指标的百分比变化。
- 安全性终点：主要基于不良事件和实验室检查的数据进行评估。对于认知功能的评估主要基于以下两种方式：1.研究者报告的认知功能相关的不良事件；2.认知功能减退定义为研究结束时每日认知评分（ECog评分）≥2分14,15,16。
2.3 统计分析
对于血脂变化，基于重复测量的ANCOVA模型采用最小二乘均值表示。对于脂蛋白 （a）[Lp(a)]，预估的治疗效果用几何均数的比值表示。基于随机分组的时间到主要复合终点或次要终点任意组分首次出现的时间，根据随机治疗和Cox比例风险模型，采用意向治疗方法进行至首次事件的时间疗效分析。
3.1 基线特征分析（表1）
FOURIER研究共纳入2,723名（9.9％）亚洲患者。亚洲患者vs.其他人群：
- 体重较轻（中位数：70 kg vs. 85 kg，P<0.001）；
- 更多患者合并糖尿病（50.3% vs. 35.1%，P<0.001），非出血性卒中（28.9% vs. 18.3%，P<0.001）发生率较高；
- 较少患者合并高血压（71.8% vs. 81.0%，P<0.001）；既往心梗（76.6% vs. 81.6%，P<0.001）和外周动脉疾病（5.0% vs. 14.1%，P<0.001）发生率较低；
- 高强度他汀使用比例明显偏少（33.3% vs. 73.3%）；
- 基线中位LDL-C、HDL-C、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平略低于其它人群（P值均<0.001），中位 Lp(a) 水平两组间无差异（P=0.47）。
表1. 亚洲人群和其他人群基线特征
BMI：身体质量指数; eGFR：估算肾小球滤过率；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TC: 总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；TG：甘油三酯；Lp (a)：脂蛋白（a）；IQR：四分位数间距；
3.2 在亚洲人群中使用依洛尤单抗后LDL-C水平下降更为显著
从基线到治疗48周，相比其他人群，亚洲人群使用依洛尤单抗后LDL-C水平下降更多（89 mg/dL降至22 mg/dL vs. 92 mg/dL降至30 mg/dL）。治疗48周，与安慰剂组相比，亚洲人群使用依洛尤单抗后LDL-C平均绝对降幅和降幅百分比均显著高于其他人群（平均绝对降幅：61 mg/dL vs. 55 mg/dL ; 降幅百分比：66% vs. 58%，P值均 <0.001）（图1）。
图1. 亚洲人群 vs. 其他人群不同治疗下的LDL-C水平变化
相比安慰剂，无论是否使用高强度他汀，亚洲人群使用依洛尤单抗后LDL-C降幅百分比显著高于其他人群（高强度他汀组：62% vs. 57%，P=0.02；非高强度他汀组：68% vs. 61%，P<0.001）。调整基线体重和高强度他汀治疗两个参数后，相比安慰剂，亚洲人群使用依洛尤单抗后LDL-C、TC、TG降幅百分比较其他人群更大（LDL-C、TC组P交互＜0.001、TG组P交互=0.02）（表2）。表2. 亚洲 vs. 其他人群血脂参数百分比变化（最小二乘法均值）间的治疗差异
CI：置信区间；TC: 总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；TG：甘油三酯
3.3 在亚洲人群中使用依洛尤单抗后更早看到心血管获益，改善预后的疗效与其他人群相似
从图2可以看出，早在约12周 （3个月）的时间点，亚洲人群主要终点累积发生率的两条曲线就开始发生明显分离，早于其他人群；对于关键次要终点，亚洲人群的事件累积发生率曲线也更早地发生了分离。主要终点：相比安慰剂，亚洲人群使用依洛尤单抗后，主要复合终点发生风险降低21%；主要复合终点发生率 [2.5年Kaplan-Meier事件发生率10.0％ vs. 13.0％; 风险比（HR）0.79; 95%置信区间（CI）0.61-1.03] 与其他人群（11.0% vs. 12.8%; HR 0.86; 95%CI 0.79-0.93；P交互= 0.55）相似（图2）。依洛尤单抗对主要终点各组成部分的疗效在亚洲人群和其他人群中相似（图3）。关键次要终点：同样，接受依洛尤单抗治疗的亚洲人群关键次要终点发生风险降低27%；关键次要终点（6.3% vs. 9.0％；HR 0.73；95％CI 0.53-1.01）和其他人群（6.7% vs. 8.3％；HR 0.81；95％CI 0.73–0.89；P交互= 0.58）发生率相似（图2，3）。图2. 亚洲人群 vs. 其他人群在不同治疗下主要和关键次要终点Kaplan-Meier曲线
HR：风险比；CI：置信区间
图3. 亚洲人群 vs. 其他人群依洛尤单抗对关键临床结局的疗效
3.4 亚洲人群 vs. 其他人群：依从性方面无显著差异
亚洲患者和其他人群对试验药物的依从性相似，依洛尤单抗和安慰剂组因不良事件所致试验药物停药率极低（亚洲患者：0.9% vs. 1.0%，P=0.80；其他人群：1.7% vs. 1.5%，P=0.19；P交互= 0.57）（表3）。3.5 亚洲人群 vs. 其他人群：依洛尤单抗与安慰剂组安全性相似（表3）
出血性卒中：亚洲人群和其他人群中，不同种族间出血性卒中事件罕见，对比安慰剂组，依洛尤单抗组出血性卒中发生比例未增加（亚洲人群：0.5% vs. 0.3%，P = 0.55；其他人群：0.2% vs. 0.2%，P = 0.87；P交互= 0.48）。
新发糖尿病：亚洲人群和其他人群中，依洛尤单抗组和安慰剂组新发糖尿病发生率相似（亚洲人群：13.6% vs. 13.6%，P = 0.99；其他人群：7.7% vs. 7.2%，P = 0.33；P交互 = 0.72）；
认知功能：研究结束时，依洛尤单抗组患者报告的认知功能下降（ECog评分≥2）与安慰剂相似（亚洲人群：2.6% vs. 1.8%，P=0.18；其他人群：3.8% vs. 3.8%；P=0.85；P交互=0.22）。
转氨酶大于正常上限3倍：在实验室检查的指标中，亚洲人群依洛尤单抗组转氨酶大于正常上限3倍的患者比例显著低于安慰剂组（0.9% vs.1.8%, P=0.04）；与其他人群相比有统计学差异（P交互=0.04）。
表3. 基于不同种族、不同治疗的治疗依从性和安全性
在过去的几十年的临床实践当中，亚洲人群通常习惯性地使用低剂量的药物进行治疗。以他汀为例，尽管他汀相关的肌病很罕见，但其确实在亚洲人群中更加常见。这样的例子更加强化了临床医生的意识：对于亚洲患者，需要减低他汀的剂量来使用。而对于同样能降血脂的PCSK9i来说，亚洲患者是否需要减少剂量使用呢？安全性方面，既往有研究指出：亚洲人群出血性卒中发生比例高于其他人群，另外胆固醇治疗研究者协作组（CTTC）的数据显示：他汀可能增加出血性卒中的发生风险18。相比其他人群，PCSK9i在亚洲人群中的安全性如何呢？作为全球首个PSCK9i，依洛尤单抗能使LDL-C降至极低水平，这引起了人们的担忧：对于亚洲人群，极低的LDL-C水平是否安全。而FOURIER-ASIAN研究已经回答了以上问题。
4.1 依洛尤单抗在亚洲人群中降脂效果更强、更早改善预后
从本研究的基线情况可以看出，亚洲人群的基线中位LDL-C水平比其他人群低3 mg/dL (89 mg/dL vs. 92 mg/dL)。尽管如此，依洛尤单抗在亚洲人群中显示出的降脂疗效要比其他人群更强。卓越的降脂疗效早在使用依洛尤单抗后的第4周就得以显现（图一，第4周时红色实线和虚线明显分离），且疗效持久：依洛尤单抗治疗48周，亚洲人群LDL-C平均绝对降幅和降幅百分比均显著高于其他人群（平均绝对降幅：61 mg/dL vs. 55 mg/dL ; 降幅百分比：66% vs. 58%，P值均 <0.001）。不仅如此，在改善心血管预后方面，依洛尤单抗对于亚洲人群也显示出了更加卓越的临床疗效。从图2可以看出，早在约12周（3个月）的时间点，亚洲人群主要终点累积发生率的两条曲线就开始发生明显分离，早于其他人群；对于关键次要终点，亚洲人群的事件累积发生率曲线也更早地发生了分离。以上结果强有力地佐证了：依洛尤单抗在亚洲人群中降脂效果更强、更早改善预后。
4.2 依洛尤单抗在亚洲人群中使用安全可靠，无需减少剂量
安全性顾虑一直是临床决策者考虑减少药物剂量的重要原因之一。本研究证实：尽管在亚洲人群中使用依洛尤单抗后，中位LDL-C水平降至22 mg/dL，但相比其他人群，亚洲人群中严重不良事件、出血性卒中、肌病、新发糖尿病或认知功能减退发生率两组相似，使用依洛尤单抗的亚洲人群中，转氨酶升高大于正常上限3倍以上的患者比例很低。在亚洲和其他人群中，长期、连续给予相同剂量的依洛尤单抗，因不良事件而导致停药的发生率也相似。这些发现为我们提供了强有力的证据来证实：在亚洲人群中使用依洛尤单抗，安全可靠，无需减少剂量。
在亚洲人群中长期使用依洛尤单抗，降脂疗效更显著，更早改善预后，安全可靠，无需减少剂量。
参考文献
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有效期至：2024年1月5号
