26项回顾分析：伊维菌素对预防和治疗COVID-19的作用
全球因新冠肺炎而死亡的人数已超过300万，但目前尚未出现任何一款新冠“特效药”。因此，科学家也在不断尝试，用现有药物来预防和治疗新冠。早前，印度曾使用一种名为“伊维菌素”的抗寄生虫药物来治疗新冠肺炎，这使得伊维菌素成为人们关注的焦点。它能够成为新冠的特效药吗？
近日，美国一组医学和科学专家回顾了26项同行评审研究、荟萃分析和流行病学分析，表明使用伊维菌素是一种有效预防和治疗COVID-19的方法。这篇论文发表在《American Journal of Therapeutics》杂志上。
根据文中的数据，伊维菌素可以防止新冠患者的密接者传播和患上COVID-19，可加速轻症患者康复并防止疾病恶化。同时，伊维菌素可降低重症患者的死亡率（一项双盲随机对照试验的数据是3.3% vs. 18.3%）。此外，这种药已使用了近40年，其安全性无需担心，而且价格也非常低廉。
与仅仅略微降低死亡率（11% vs. 15%）且价格昂贵的瑞德西韦相比，伊维菌素是不是更像“人民的希望”？
伊维菌素的来历
伊维菌素（ivermectin）是上世纪70年代发现的一种抗生素。它最初作为兽药推出，但自从1988年首次用于治疗人盘尾丝虫病（河盲症）以来，对人类健康产生了重大的影响。它的发现者大村智和威廉 ·坎贝尔与屠呦呦教授分享了2015年诺贝尔生理学或医学奖。在全球消灭盘尾丝虫病和淋巴丝虫病的运动中，伊维菌素功不可没。因此，它被列入世界卫生组织的基本药物清单而在全球广泛使用。
自2012年以来，许多基于细胞的研究表明，伊维菌素对多种RNA病毒具有抗病毒特性，包括流感病毒、寨卡病毒、艾滋病病毒和登革热病毒。更重要的是，一些研究也表明伊维菌素能够干扰新冠病毒（SARS-CoV-2）进入人体并干扰其复制。不过还需要进一步的体外和动物研究来更好地确定其作用机制。
评估伊维菌素预防新冠的效果
3项随机对照试验（RCT）和5项观察性对照试验（OCT）的数据表明，伊维菌素的使用可阻止COVID-19在人类受试者中的传播。在这8项临床试验中，有4项（其中2项是RCT）是发表在同行评审期刊上的（表1）。
埃及扎加齐克大学的研究人员开展了一项随机对照实验，包括新冠阳性患者的340名家庭成员，其中228名分到干预组，112名分到对照组。受试者服用两次伊维菌素（约0.25 mg/kg）。两周后随访，看看他们是否出现新冠的症状。结果表明，接受伊维菌素治疗的家庭成员出现新冠症状的比例大大低于对照组（7.4% vs. 58.4%，P<0.001）。这些结果发表在《Journal of Clinical and Diagnostic Research》杂志上。
文章指出，最近发表在《International Journal of Antimicrobial Agents》上的一篇论文也支持伊维菌素作为预防药物使用。研究人员分析了多个数据库，比较了实施伊维菌素大规模给药计划以预防寄生虫感染的国家的感染数据。他们发现，在最近实施该计划的国家中，COVID-19病例数明显较低，并具有统计学意义。
有意思的是，南美洲国家的一些大型“自然实验”也提供了数据，说明伊维菌素可以降低新冠的传播率。巴西的三个城市伊塔雅伊、马卡帕和纳塔尔曾在去年年中向民众分发大量的伊维菌素，其中纳塔尔分发了100万剂。在疫情严重后，他们将伊维菌素纳入了治疗方案。结果表明，与没有分发伊维菌素的邻近城市相比，分发后不久三个城市的病例数大幅下降（表2）。
表1. 评估伊维菌素预防COVID-19效果的临床研究
表2. 巴西城市的病例数下降比较
评估伊维菌素对轻症患者的疗效
目前已完成7项临床试验，共涉及到3000多名轻症的门诊患者。
其中，规模最大的双盲随机对照试验是在孟加拉国开展的，招募了400名患者，目前已经有363名患者完成了研究。这项试验使用伊维菌素和强力霉素对患者进行治疗。尽管公布的数据没有具体说明门诊患者和住院患者的数量，但结果表明重要的临床结果受到影响，早期改善率提高（60.7% vs. 44.4% P < 0.03），且临床恶化率下降（8.7% vs. 17.8%, P < 0.02）。
印度的研究人员对115名新冠患者开展了双盲-随机对照试验。尽管主要指标（第6天的PCR阳性率）没有什么差异，但次要指标（死亡率）对比是0% vs. 6.9%（P = .019）。尼日利亚也对62名新冠患者开展了双盲-随机对照试验。他们发现，低剂量和高剂量治疗组与对照组之间在病毒清除率上存在显著差异，并呈现剂量依赖性（P = .006）。不过，这两项成果是发表在医学预印本网站medRxiv上。
评估伊维菌素对住院患者的疗效
目前有多项研究评估了伊维菌素对重症住院患者的疗效，包括6项随机对照研究、5项观察性对照研究和1项数据库分析研究。
埃及班哈大学的研究人员开展了一项大规模的随机对照试验。总共400名住院患者被随机分到4个治疗组，每组100人。第1组和第2组仅包含轻度/中度患者，分别接受伊维菌素和羟氯喹治疗。伊维菌素治疗组的进展率显著降低（1% vs. 22%, P < 0.001）。第3组和第4组仅包括重症患者，也是分别接受伊维菌素和羟氯喹治疗。患者结果的差异更大，伊维菌素治疗组的进展率（4% vs. 30%）和死亡率（2% vs. 20%）更低。不过，这些结果还未在同行评审的杂志上发表。
伊朗最近开展的一项随机对照试验发现，使用伊维菌素可显著降低死亡率。多个伊维菌素治疗组报告的平均死亡率为3.3%，而标准护理和安慰剂组的平均死亡率为18.8%，优势比（OR）为0.18（95% CI 0.06–0.55, P < 0.05）。
佛罗里达州布劳沃德健康医院的研究人员对280名连续接受治疗的患者进行了回顾性的观察性对照试验，并将接受和未接受伊维菌素治疗的患者进行比较。其中，173名患者接受了伊维菌素治疗，而107名未接受。在未匹配和倾向匹配的队列比较中，他们发现伊维菌素治疗后患者死亡率明显降低（15.0% vs. 25.2%, P =0.03）。在肺部严重受损的患者亚组中，伊维菌素治疗后的死亡率也显著降低（38.8% vs. 80.7%, P =0.001）。这项成果发表在《Chest》医学杂志上。
表3. 评估伊维菌素治疗COVID-19效果的临床研究
伊维菌素在后新冠综合征中的作用
越来越多的报道指出新冠患者康复后会出现一系列后遗症，许多人将这种状况称为“Long COVID”，正式名称是“后新冠综合征”（post-COVID-19 syndrome）。目前尚未确定Long COVID的治疗方法，但秘鲁的研究人员报告了在此类患者中使用伊维菌素的经验。他们用递增剂量的伊维菌素治疗了33名患者，发现87.9%的患者在服用2剂后所有症状消退。
此外，作者认为伊维菌素是安全的。许多研究报告不良事件的发生率低，大多是轻微且短暂的。根据Lexicomp医药信息数据库，使用伊维菌素的唯一药物禁忌是同时注射抗结核疫苗和霍乱疫苗，而抗凝剂华法林则需要剂量监测。
作者总结道，越来越多的证据表明伊维菌素在预防和治疗COVID-19中是安全有效的。大规模的流行病学分析验证了体外、动物、预防和临床研究的结果。广泛使用伊维菌素的地区的流行病学数据表明，病例数、住院率和死亡率都有所下降。
目前，美国的COVID-19治疗指南由国立卫生研究院发布。他们最后一次更新在COVID-19患者中使用伊维菌素的建议是在2021年2月11日，认为“没有足够的证据推荐或反对在COVID-19中使用伊维菌素”。作者认为，为了让领先的公共卫生机构发布更明确的建议，显然需要有关试验质量和数量的更多数据，并考虑安全、口服、低成本且广泛可用的干预措施。
编者按：目前，伊维菌素尚未获批用于新冠肺炎的预防或治疗。美国FDA表示，一些初步研究正在进行中，但美国FDA尚未批准将该药物用于此用途。未经许可服用药物可能非常危险。伊维菌素也是如此。同时，市场上的伊维菌素制剂可能是兽用的，其剂量对于人体而言过高，因此可能是剧毒的。未来，期待有更多的临床试验数据来说明伊维菌素在预防和治疗新冠肺炎上的效果。
参考文献
Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19, American Journal of Therapeutics: May/June 2021 - Volume 28 - Issue 3 - p e299-e318 doi: 10.1097/MJT.0000000000001377