【文献快递】伽玛刀立体定向放射外科治疗脊索瘤和软骨肉瘤
《Acta Neurochirurgica (Wien)》 2021年2月 19日在线发表英国Royal Hallamshire Hospital的Julian Cahill, Ramez Ibrahim, Geza Mezey,等撰写《伽玛刀立体定向放射外科治疗脊索瘤和软骨肉瘤。Gamma Knife Stereotactic Radiosurgery for the treatment of chordomas and chondrosarcomas.》（doi: 10.1007/s00701-021-04768-5.）。
前言:
原发性脊索瘤和颅底软骨肉瘤是很难成功治疗的肿瘤。尽管外科手术技术有了进步，但通常不可能实现全切除。此外，一些患者可能被认为不适合或不希望接受广泛的手术。本研究探讨伽玛刀立体定向放射外科(GKRS)在治疗这些疑难患者中的作用。
脊索瘤和软骨肉瘤是极其罕见的，生长缓慢，低级别，恶性和局部进袭性（aggressive）的颅底肿瘤，据报道发病率为0.1 / 100,000。他们通常表现为迟发伴明显的骨质破坏和软组织浸润。他们往往占据相似的解剖位置，具有相似的临床表现和影像学表现，因此，尽管他们在性质上非常不同，但传统上一直将它们放在一起讨论。这些肿瘤，特别是复发性疾病的治疗选择往往有限。有些患者可能不适合手术治疗，或者拒绝高度侵袭性手术而选择保守治疗或放疗。考虑到治疗这些疾病所需的高处方剂量，外部放射治疗的作用有限，而质子束(PB)或伽玛刀立体定向放射外科(GKRS)越来越多地被用于减缓这些肿瘤的进展。目前没有证据表明质子束(PB)或GKRS在这方面是更好的治疗选择。质子束(PB)或GKRS治疗的患者的长期结果在很大程度上是未知的，鉴于这些肿瘤的罕见性，在不久的将来，比较治疗方案的完全随机前瞻性试验似乎不太可能。在这个研究中，通过对治疗方案，生存和结果的审查，了解GKRS在治疗这些进袭性肿瘤患者中的作用。
方法:
对1985年至2018年在英国Sheffield的皇家Hallamshire医院国家立体定向放射外科中心接受治疗的所有脊索瘤或软骨肉瘤患者的临床表现、治疗前和治疗后的影像学、GKRS处方和结果进行回顾。
回顾了所有患者的原剂量计划以及随访的影像。总共有24例患者接受了治疗，24例患者都接受的是一次疗程的治疗，其中一例患者对相同的肿瘤行两次治疗。放射外科治疗数据参数根据个别治疗疗程进行分析(n=25)。肿瘤中位体积为10 cm3(范围1-36 cm3)。中位数为照射11个等中心点(范围4-44)。中位肿瘤边缘剂量为20Gy(范围13 - 25Gy)，所有患者都按50%等剂量线给量(表2)。2001年以后治疗的患者，平均肿瘤覆盖率为83% (n=15)。
结果:
共24例脊索瘤组(n=15)和软骨肉瘤组(n=9)患者接受了GKRS治疗，平均肿瘤体积为13 cm3。脊索瘤组的5年和10年总生存率分别为67%和53%，而软骨肉瘤组的5年和10年总生存率在两个时间点分别均为78%。脊索瘤组在5年和10年的肿瘤控制率分别为67%和49%，软骨肉瘤组在两个时间点的肿瘤控制率分别均为78%。GKRS治疗前肿瘤体积小于7 cm3的患者，其总生存率具有统计学意义(p=0.03)。
讨论：
对于脊索瘤或软骨肉瘤患者的最佳治疗方式仍然未知，并且考虑到这些肿瘤的罕见性，这些肿瘤特别是脊索瘤的自然史很差，可能并不令人惊讶。未经治疗的脊索瘤患者的平均生存期为6 - 24个月，而接受治疗的患者的5年生存率为50 - 85%；然而，10年后，总体生存率（OS）下降到40%。已知软骨肉瘤患者的生存率明显较好，肿瘤控制（TC）率高达95%。Stacchiotti等人在过去10年左右的脊索瘤研究中发表了一份有用的5年和10年总体生存率（OS）和肿瘤控制（TC）率表。
本研究中软骨肉瘤组和脊索瘤组在GKRS治疗后5年的总体生存率（OS分别为78和67%，与之前的报道相一致。但本研究中脊索瘤和软骨肉瘤的TTT分别较长，分别为5年和3年，已显示有恶变。在本研究队列中，GKRS被用于晚期患者的治疗处理，而不是计划中的辅助治疗。如何治疗这些病变仍然有很大的差异，一些作者主张早期作先期（upfront）治疗，而其他人则在等待明显的复发后才提供GKRS治疗。目前没有证据表明放疗对GTR患者的肿瘤复发有预防作用。在这项研究和其他研究中，GKRS已被证明对复发性疾病患者有肿瘤控制（TC）的益处。
大多数权威人士认为，广泛切除术后再进行高剂量放疗可获得最好的总体疗效。随着内窥镜手术技术的进步，积极地经面部入路治疗这些肿瘤变得越来越少。然而，尽管特别是内镜手术等外科手术技术得到了改进，但手术仍然会导致这些肿瘤的致死致残率高达25-30%。此外，由于颅神经和重要功能结构距离较近，大体全切除（GTR）很难实现。虽然因为有大体全切除（GTR）的患者可能没有转诊接受辅助治疗，有可能存在选择偏倚。本研究的24例患者中没有一例接受过GTR，许多其他中心也报道了类似的结果。GTR或次全切除的比例已被报道在60 - 91%之间，因此本研究中71%的比例与以往的报道相一致。要准确判断GTR的定义标准也相当困难，在现有的文献中，GTR的定义多种多样。Labidi等人报道了一项有用的斜坡脊索瘤荟萃分析，总结了大体全切除（GTR）的无数定义以及相关的预后。据报道，仅手术的复发率变化很大，有些人提出尤其是脊索瘤，复发率可高达50%，尽管这个数字有些武断，毕竟因为如果给予足够的时间，它们都将复发。
毫无疑问,即便到了残留肿瘤这一步以保护神经功能至关重要,尤其是当考虑到脊索瘤的复发率较很高，且广泛切除术与手术后重要的并发症发生率相关。许多研究推荐最大程度安全切除和辅助治疗残留肿瘤是一种合理的方法。因此，根治性手术并不是长期控制肿瘤的先决条件，而可以通过计划包括辅助治疗来实现。在目前的研究中，没有患者接受过化疗。近年来，在这些肿瘤的检测和化疗治疗选择方面取得了一些进展。肿瘤标记物，例如异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate Dehydrogenase）1&2 (IDH1和IDH2)，以及软骨胶原基因(COL2A1)和hedgehog基因(HH)途径存在于50 - 60%的软骨肉瘤中，导致了软骨肉瘤的化疗方案，如Smoothened (SMO)抑制剂HP1-4和IPI-926。尽管早期有希望，但临床试验已经证明让人失望。
脊索瘤已被证明在67%的斜坡脊索瘤中有脆性酪氨酸三联体(fragile histadine triad，FHIT)减少或消失，而鼠短尾突变体表型（brachyury）已成为一种潜在的标记物，一些研究人员证实其存在于75 - 100%的患者中。因此，它已成为开发化疗药物的一个潜在靶点。虽然传统的脊索瘤已对化疗产生耐药性，但蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors）、拓扑异构酶（topoisomerase）I和II抑制剂以及二氢叶酸还原酶抑制剂（dihydrofolate reductase inhibitors）等药物已显示出一些良好的早期结果。此外，脊索瘤还显示出有酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase Receptors）和成纤维细胞生长因子2 (fibroblast growth factor 2，FGF2)，抑制其可诱导凋亡。其中许多药物在体外试验中表现出了很大的潜力，但还没有常规的临床应用。
虽然许多研究已经确定了不同的预后指标，但其中许多还没有被所有作者发现。在本研究中，性别、肿瘤部位和年龄等因素与之前的研究相比没有统计学意义。然而，肿瘤大小一直被认为是一个重要的预后因素，一项文献综述表明，肿瘤体积小于20 cm3与GKRS的更好结果相关。Kano等人发现小于7 cm3的肿瘤与显著较好的肿瘤控制率相关，Sanusi等也使用了这个数字。
出于比较目的,这张图是利用在这项研究和日志秩子组分析（log rank subgroup analysis）中使用7cm3任意截断点显示关于脊索瘤和软骨肉瘤的总体生存率方面统计上显著的获益(p = 0.03)(图2)。在5年的>7cm3组,脊索瘤和软骨肉瘤的总体生产率分别是55%和60%。10年后，这个数字在脊索瘤和软骨肉瘤组下降到33%，在软骨肉瘤组保持不变。然而，对于<7 cm3组，无论是5年还是10年，脊索瘤患者的总体生存率（OS）为83%。同样，在两个时间点软骨肉瘤组中，OS保持在100%不变。这些结果与Kano等人的研究结果非常相似，Kano等人在脊索瘤组的5年时间点上发现7 cm3肿瘤的总体生存率（OS）为82%，<7 cm3肿瘤的总体生存率（OS）为57%。不用说，从外科的角度来看，最大限度的安全切除是目的;然而，需要记住的是，辅助治疗可以很好地控制残留的肿瘤;特别是，它似乎小于7 cm3，这就是为什么联合多学科的方法在治疗这些肿瘤是如此重要。
很明显，辅助放射治疗可显著延长肿瘤控制（TC）率。对于这些惰性的相对抗辐射肿瘤，需要高剂量的处方，而根据周围结构的不同，这种肿瘤很难实现。一些研究发现，控制和进展率取决于处方剂量的显著差异。GKRS的边缘剂量14- 17Gy已经被许多研究使用。本研究中使用的平均边缘剂量为20Gy，高于许多其他研究;然而，这并不等同于增加的数量。目前对于这些肿瘤的最佳治疗剂量没有共识。关于辅助治疗的最佳治疗方式有相当多的争论。在英国，这场辩论主要围绕GKRS和PB展开。在其他地方，调强放射治疗(IMRT)和较低程度的碳离子放射治疗(CIRT)也发挥了作用。常规放射治疗未被证明能充分控制病情进展，5年的控制率高达23%。在可用的情况下，PB和CIRT是最常推荐的治疗方式，因为两者都表现出没有出口剂量的布拉格峰，不像光子模式，它使相邻的重要功能区结构的辐射剂量达到最低。此外，与光子相比，质子具有剂量学上的优势，而光子在临床上与大肿瘤相关，但对小肿瘤体积影响不大。碳离子放疗（CIRT）比PB具有较高的生物效能。PB治疗 5年生存率超过70%，CIRT具有类似的毒性。然而，与GKRS类似，这一数字在10年内下降到54%。Hug等研究表明脊索瘤和软骨肉瘤的5年生存率分别为79和100%，而Schultz- Ertner的5年生存率为89%。在最近的一项荟萃分析中，Di Maio等人发现不同放疗形式的5年总体生存率无显著差异，这与其他组的研究结果相似。在更多的信息，特别是通过随机对照试验比较平台，可以得到这些患者在接受光子或质子治疗后的结果之前，决定使用一种模式而不是另一种模式可能只是简单地归结为有效性和成本。
结论:
GKRS为治疗这些肿瘤提供了一种与质子束疗法相当的选择。肿瘤体积小于7cm3的早期干预可以提供最好的长期生存率。
虽然最大安全的手术减压是首选的一线治疗方法，但这不能以牺牲神经功能为代价。脊索瘤组GKRS治疗后平均总体生存期（OS）为11年，软骨肉瘤组GKRS治疗后平均总体生存期（OS）为12年。两组的肿瘤控制率（TC）与总体生存率(OS)相似，这就证明了尽可能长时间维持肿瘤控制的重要性。共发现9例患者在之前治疗的区域内有进展，其中8例死亡，进展与肿瘤体积有关。对于小于7 cm3的肿瘤，GKRS提供了满意的长期肿瘤控制水平和最低的相关发病率，为了实现这一点，早期转诊考虑辅助治疗是至关重要的，即使一开始就采取观察和等待政策。
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