消化道肿瘤盛会闭幕！十五大研究绽放2021 ESMO World GI ，靶向精准箭在弦上，蓄势待发！
6月30日至7月3日，消化道肿瘤领域首屈一指的全球性会议ESMO世界胃肠道肿瘤大会（ESMO World GI 2021）以线上方式举行，小编整理了胃、食管、肠癌、肝胆肿瘤以及胰腺癌等消化道肿瘤最新进展，以飨读者!此次盛会中胃癌，肠癌以及胆道肿瘤靶点进展层出不穷，花式靶点传递着消化道肿瘤即将迎来靶向精准治疗新时代，蓄势待发！
/ 胃食管癌篇/
1.LBA4: K药+曲妥珠+化疗一线治疗HER2阳性，DCR达96.2%
帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER-2阳性晚期胃癌患者ORR达74.4%。基于该研究结果，2021年5月，FDA加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗，使帕博利珠单抗成为全球首个也是目前唯一一个用于一线治疗该类胃癌患者的PD-(L)1抑制剂。
本次会议上，再次更新了次要研究终点ORR以及DOR的数据。帕博利珠单抗 + SOC（曲妥珠单抗加化疗） 组的 ORR = 74.4%，（95% CI：66.2 - 81.6），安慰剂 + SOC 组 ORR = 51.9%，（95% CI：43.0 - 60.7）；ORR 差异 = 22.7%（95% CI：11.2-33.7，P = 0.00006）。 两组 CR 率分别为 11.3% 与 3.1%，DCR 为 96.2% 与 89.3%。
帕博利珠单抗组的中位治疗持续时间为6.9个月，而安慰剂组为5.3个月。
2.LBA-5：TIGIT抗体tiragolumab联合PD-L1单抗后线治疗食管癌，初显疗效
该研究是一项抗TIGIT抗体tiragolumab联合PD-L1单抗阿替利珠单抗≥二线治疗转移性食管癌患者的Ib期研究，该两种药物均属于医药巨头罗氏公司研发生产。该研究共纳入21例既往接受过治疗的食管癌患者，其中33%的患者为亚洲人群，62%为食管鳞癌。主要研究终点为安全性和耐受性。
结果显示 3-4 级 AE的发生率为67%，其中治疗相关的3-4级AE为5%。共18例患者可评估疗效，ORR为28%（5/18），DCR为50%（9/18）。由此可见，TIGIT抗体tiragolumab联合PD-L1单抗后线治疗食管癌初显疗效。常见的免疫相关的不良反应有皮疹（38%),肝炎(24%),胰腺炎(19%),糖尿病(5%),甲亢（5%),肥大症（5%),甲状腺功能减退症（5%)。
3.曲妥珠单抗耐药新方案：ALX148联合曲妥珠单抗+化疗后线治疗ORR为72%
LX Oncology公司CD47靶向抗体ALX148与曲妥珠单抗和化疗联用，在治疗HER2阳性胃癌或胃食管结合部癌的临床试验中获得阳性结果。在接受过两种以上治疗（包括曲妥珠单抗）的患者中，这一组合疗法达到72%的客观缓解率，估计12个月的总生存率为76%。这一数据优于历史对照结果。
4.DESTINY-Gastric01：HER2拷贝数大于6，T-DXd后线治疗OS长达近2年！
DESTINY-Gastric01是一项开放标签随机2期研究，入组既往接受过至少二线系统治疗（必须包括曲妥珠单抗）的胃/胃食管结合部腺癌患者，2:1随机接受T-DXd或医师选择化疗。HER-2/neu具有胞内区、跨膜区、胞外区三个部分组成。其中，胞外区即ECD（Extracellular Domain）为细胞外配体结合区，它可以有肿瘤细胞自体分泌或脱落进入血液循环并被检测到，称为HER-2 ECD。
既往未接受曲妥珠单抗治疗的患者中，T-DXd 的中位 OS 为 12.1 个月，而对照组为 9.3 个月（HR 0.76）。既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者，两组的中位 OS 分别为 12.5 个月和 8.1 个月（HR 0.28）。
在探索性队列中，HER2ECD 的临界值为 11.6 ng/mL，30 名基线 HER2ECD 高于 11.6 ng/mL 的患者的 ORR 为 36.7%，相比之下，10例基线 HER2ECD低于 11.6 ng/mL 患者，ORR为0。 在 73 名血浆 ERBB2 扩增患者中，中位 OS 为 12.1 个月，而 41 名无 ERBB2 扩增患者的中位 OS 为 13 个月（HR 1.0；95% CI 0.57-1.80 ）。在 33 名血浆 ERBB2 拷贝数高于 6.0 的患者中，中位 OS 为 21.2 个月，而在 81 名拷贝数临界值低于 6 的患者中,OS为 12 个月（HR 0.54；95% CI 0.29-1.00）。 在临界值为 14.4 ng/mL 的67 名探索性 HER2ECD 患者中，中位 OS 为 14.3 个月，而 57 名 HER2ECD 低于临界值的患者的中位 OS 为 10 个月（HR 0.56；95% CI 0.33-0.95）。在探索性队列中，HER2ECD 的临界值为 11.6 ng/mL，31 名 HER2ECD 高于临界值的患者的中位 OS 为 10.1 个月，11 名 HER2ECD 低于临界值的患者的中位 OS 为 4.3 个月（HR 0.37；95% 置信区间 0.17-0.80)。
5.Avapritinib：四线治疗PDGFRA D842V突变的GIST患者，PFS近半年！
Avapritinib（阿伐替尼，泰吉华®）是一种激酶抑制剂，目前FDA以及NMPA均已获批用于治疗携带PDGFRA外显子18突变 (包括PDGFRA D842V突变) 的不可切除性或转移性GIST成人患者。无法切除的转移性GIST患者中有5%~6%具有原发性PDGFRA D842V突变，所以阿伐替尼的上市造福这类患者。其中300mg每天一次的剂量，ORR为70%，CBR为80%，四线治疗GIST患者，ORR为17%，CBR为52%，中位PFS为5.2个月，68%的患者出现≥3级AE事件。
6.PTEN缺失胃癌患者：PI3K抑制剂联合化疗初据疗效
此次大会上报道了新型PI3Kß抑制剂 GSK2636771联合紫杉醇用于治疗一线化疗后进展的PTEN 缺陷晚期胃癌患者，本次试验纳入 42 名患者，其中有28名患者在治疗的第 1、8 和 15 天接受了200 mg 每天一次联合 80 mg/m2的紫杉醇治疗。所有入组患者的中位年龄为 59 岁（范围 32-88）。
研究人员发现GSK2636771联合紫杉醇的中位PFS为12.1周（95% CI，11.1-13.2），OS为 33.4 周（中位随访 29.9 个月）。其中，在接受200mg剂量的患者中观察到 ORR为17.9% 。患有PTEN缺失的肿瘤患者，组织评分为 0 ，其PFS为18.9周，而其他PTEN部分缺失的肿瘤患者PFS为11.6周，组织评分为1至99（P=0.026)。在接受 PTEN 治疗的疗效评估队列中，50%的患者出现肿瘤缩小。与PTEN缺失组在27.4周相比，PTEN全部缺失的患者的OS更长。
观察到的最常见不良事件(AE)为是中性粒细胞减少 (38.1%)、周围神经病变 (28.8%)、厌食 (21.4%)、腹泻 (16.7%) 和肌痛 (14.3%)。
此外胃癌研究中，本次大会还报道EV-202：enfortumab vedotin 用于先前治疗的局部晚期或转移性实体瘤（包括上消化道癌）患者的开放标签、多中心、2 期研究以及IMU-131 HER2/neu 疫苗加化疗HERIZON研究治疗HER2/NEU 过度表达的胃或胃食管交界处转移性或晚期腺癌患者。
/ 肠癌篇/
1.ANCHOR研究：三靶联合方案一线治疗BRAF V600E肠癌，ORR近50%！
BRAF-V600E 在mCRC中约占10%，是预后不良的标志。基于III期BEACON 研究结果，2020年4月9日，FDA正式批准辉瑞的BRAF抑制剂Braftovi（encorafenib）联合EGFR抑制剂西妥昔单抗（cetuximab，商品名：Erbitux），用于治疗携带BRAF V600E突变的经治转移性结直肠癌（mCRC）患者。
此次大会中公布的ANCHOR研究，该研究是一项单臂、Ⅱ期研究，探讨BEACON方案能否在BRAF V600E靶向一线治疗赢得一席之地。入组95例RAS野生型、BRAF V600E突变晚期肠癌患者，接受BEACON研究中三靶联合方案治疗（Encorafenib + Binimetinib + 西妥昔单抗），其中92例可进行疗效评估，ORR作为主要终点。本次大会公布的结果显示，Encorafenib + Binimetinib + 西妥昔单抗一线治疗BRAF V600E的肠癌患者，ORR为47.8%，DCR为88%。
中位PFS为5.8个月，中位OS为17.2个月，其中1年的OS%为65%，18个月的OS率为49%，2年的OS率为29%。
2.T-DXd/DS-8201后线保底，HER2强阳性的肠癌患者，ORR高达45.3%
DESTINY-CRC01研究是一项开放标签多中心2期研究，入组既往接受过≥2线系统治疗（允许接受过抗HER2治疗）的HER2表达、RAS/BRAF野生型晚期CRC患者接受T-DXd治疗。研究将入组患者按照HER2表达情况分为三个队列，分别为：A: HER2 IHC3+ or IHC2+/ISH+; B: IHC2+/ISH-; C: IHC1+。主要终点为队列A的ORR。次要终点包括队列B和C的ORR，PFS，OS，DOR，DCR和安全性及耐受性。
结果显示：HER2阳性患者（队列A）的整体ORR为45.3%，其中IHC3+的患者,ORR为57.5%，IHC2+/ISH+的患者，ORR为7.7%，DCR为83%。队列B和队列C的ORR均为0.此外队列A的患者DOR为7.0个月，PFS为6.9个月，OS为15.5个月。
4.曲妥珠单抗联合图卡替尼后线治疗HER2阳性肠癌可行！
目前针对HER2阳性的晚期结直肠癌的治疗如下图所示：其中TTZ是曲妥珠单抗（trastuzumab）的缩写。
Tucatinib（图卡替尼）是国外在研的HER2高选择性口服小分子激酶抑制剂，近几年在HER2阳性的胃癌乳腺癌多有强劲成绩。在去年的ESMO大会上，公布了一项II期MOUNTAINEER研究， 采用HER2单抗曲妥珠单抗联合tucatinib 治疗HER2扩增的结直肠癌。结果显示，在22例可评价的患者中，有效率为52.2%，其中，12例患者得到了完全缓解，其中一例CR患者疗效已经维持2年多，5例患者达到疾病稳定，5例患者出现疾病进展。中位疗效持续时间为10.4个月。中位PFS时间为18.7个月研究达到主要终点，且耐受性非常好。曲妥珠单抗联合tucatinib被认为是HER2扩增结直肠癌患者的可行治疗方案！
5.肠癌再爆新靶点：KRAS、RET、NTRK三大靶点迎泛癌种药物
约3%的肠癌患者伴有KRAS突变，AMG510(Sotorasib)治疗KRAS G12C突变的肠癌患者，无论是继发耐药还是原发耐药，ORR为7.1%，DCR为73.8%，中位PFS为4个月。
NTRK融合的肠癌患者，使用拉罗替尼ORR为79%，使用恩曲替尼治疗ORR为57%。
RET融合的肠癌患者，接受Selpercatinib治疗ORR为47%， Pralsetinib治疗后的ORR为53%
6.HER3-ADC patritumab deruxtecan后线治疗晚期肠癌期待中
Patritumab Deruxtecan （也称HER3-DXd、U3-1402）是一款靶向HER3的ADC型药物。U31402-A-U202 是一项开放标签、多中心 2 期研究，共纳入80例既往接受过≥ 2 种治疗的晚期/转移性结直肠腺癌患者患者，根据HER2表达情况，分为2个队列，其中队列 1：HER3 高表达（IHC 3+、2+），n=24；队列 2：HER3 低/阴性（IHC 1+，0），n=12。患者每 3 周静脉注射 5.6 mg/kg HER3-DXd。主要目标是评估 HER3-DXd 的ORR，次要目标包 RECIST v1.1 评估ORR、反应持续时间、肿瘤反应时间、DCR、PFS、OS、安全性和耐受性。该摘要已被接受并曾在 2021 年胃肠癌研讨会上发表。
/ 肝癌篇 /
国产PD-1单抗亮相ESMO大会！替雷利珠单抗≥二线治疗肝癌，中位OS 13.2个月
2021年6月22日，NMPA 官网显示，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肝癌的新适应症上市申请（sDNA）已获得批准，用于既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。本次获批是基于II期RATIONALE 208的研究结果，该研究也荣登了本次ESMO World GI 2021大会。该试验入组了来自亚洲和欧洲的 8 个国家和地区共 249 例不可切除 HCC 患者，其中 138 例患者既往接受过一项全身系统疗法，111 例患者既往接受过至少两项疗法。主要研究终点为，IRC 评估的ORR，次要研究终点有DOR,PFS以及OS等。
中位随访时间为 12.4 个月。主要研究终点ORR为13.3%（95% CI：9.3，18.1），包括3例完全缓解（CR）；其中接受过一线全身治疗患者的ORR为13.8%（95% CI：8.5, 20.7)，接受过二线及以上治疗患者的ORR为12.6%（95% CI：7.1, 20.3）。疾病控制率（DCR）为53.0%（95% CI：46.6，59.3）；在获得CR或部分缓解（PR）的患者中，分别有 90.4%（95% CI：73.1，96.8）和 79.2%（95% CI：59.3，90.2）患者持续缓解6个月和12个月。中位总生存期（OS）为 13.2个月（95%CI：10.8，15.0），其中二线治疗中位OS为13.8个月，≥3线治疗中位OS为12.4个月。中位 PFS 为 2.7 个月（95% CI：1.4，2.8）。≥3级TRAE的发生率为14.5%，治疗相关的严重不良事件发生率为6.8%，常见TRAE多为1-2级，显示替雷利珠单抗具有较好的安全性和耐受性。
2.DCR达91%，电场联合索拉非尼治疗预后较差的患者，依旧强悍！
HEPANOVA是一项II期临床试验，在肝癌中测试TTFields联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的安全性和有效性。纳入了27例不可切除的肝癌患者。研究结果显示，在21例可评估患者中，客观缓解率达到9.5%，是索拉非尼单药治疗的两倍多。疾病控制率为76%，远高于历史索拉非尼单药的43%~52%。对于完成至少12周TTFields治疗的11例患者，客观缓解率为18%，疾病控制率为91%。在意向治疗（ITT）人群中，中位无进展生存期为5.8个月，中位进展时间为8.9个月，高于历史的索拉非尼单独治疗。没有索拉非尼的毒性增加和器械相关的严重不良事件的报道。迄今为止，在临床研究中，TTFields没有表现出全身毒性，最常见的副作用是轻度至中度皮肤刺激。
/ 胰腺癌 /
LBA1：5年OS结果显示白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨辅助治疗明显改善结局
本次会议上，白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨对比吉西他滨单药用于已手术切除胰腺癌的辅助治疗的Ⅲ期APACT研究最新5年OS结果入选大会的LBA1。该研究共纳入866例可手术切除的初治患者，治疗于术后12周开始。患者接受白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨nab-P 125 mg/m2 + Gem 1000 mg/m2治疗或吉西他滨Gem 1000 mg/m2单药治疗，
本次会议上公布了在意向人群中的5年OS结果。研究显示，在意向治疗人群中，双药辅助治疗组的中位OS为41.8个月，单药组为37.7个月，（HR 0.80；95%CI：0.678~0.947；nominal P=0.0091），两组的OS达到了统计学意义。该结果与预先设定亚组的OS分析结果大体一致，虽然在初步分析中APACT没有达到其独立评估的DFS的主要终点，但这些OS数据表明白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨改善了结局。
参考来源：https://www.esmo.org/