他莫昔芬疗效欠佳因药物代谢不良？最新研究提示可能是冤案
乳腺癌已成为本世纪的最大流行病之一，他莫昔芬辅助治疗是常用治疗。然而，部分围绝经期/绝经后女性低剂量他莫昔芬疗效欠佳，有学者猜测或因CYP2D6代谢不良。2021年3月，发表在《NPJ Breast Cancer》的一项研究，则否定了这一猜测。
他莫昔芬是乳腺癌高危女性（包括有浸润前疾病的女性）的标准治疗，但其毒性，特别是更年期症状、以及子宫内膜癌和静脉血栓栓塞等罕见严重不良事件，在很大程度上限制了其在临床实践中的应用。
研究人员在激素敏感或未知的乳腺上皮内瘤变女性中进行了一项III期降阶试验，随机分配这些女性至低剂量他莫昔芬（5 mg/日）组或安慰剂组，共治疗3年。中位随访5.1年（中位数[IQR]，3.9～6.3）后，低剂量他莫昔芬显著减少复发52%，减少对侧乳腺事件75%。除他莫昔芬组每日少于一次的潮热外，包括子宫内膜癌和静脉血栓栓塞事件的严重不良事件，以及患者报告的结局，两组间没有差异。因此，他莫昔芬为乳腺上皮内瘤变患者的管理提供了新的治疗选择。
一项二次分析显示，在围绝经期/绝经后女性中，这种效果并没有显著更好。一些对他莫昔芬20mg/日的回顾性研究显示，辅助治疗时，CYP2D6代谢不良或最强效代谢物Endoxifen低于9～16 nM与复发风险更高相关，但在NSABP P1和P2他莫西芬预防研究中，未显示其与CYP2D6有相关性。
发表在《NPJ Breast Cancer》的该项研究，评估了CYP2D6基因型并测量了他莫西芬代谢物，以确定它们与以下事项的相关性：（1）更年期症状，（2）与乳腺癌复发相关的药物雌激素性肝介导生物标志物，包括IGF-I、SHBG和C反应蛋白（CRP），（3）复发风险。
结果显示，Endoxifen浓度与CYP2D6代谢状态呈线性相关（P＜0.001）。
1年时和3年时，Endoxifen中位水平分别为8.4（5.2～11.3）)和8.8（5.8～11.5），分别只有42%和47%的受试者达到9 nM。使用阈值16 nM时，只有6%和10%的受试者达到这一水平。
Endoxifen中位水平与药片数相关（持药率＜80%、80～99.9%、100%分别为4.3、7.4和9.0 nM，P-趋势=0.001）。
1年时，7例复发患者Endoxifen的中位水平为7.5（5.1～10.2），156例未复发患者为8.4（5.3～11.4）（Wilcoxon秩和检验P=0.6）；在Endoxifen＜8.4 nM（中值）的女性中观察到4次事件，而在8.4 nM的女性中观察到3次事件（log-rank P=0.74）。
代谢产物水平与绝经期症状（如潮热或阴道干涩/分泌物）没有相关性，CYP2D6状态与生物标志物变化也没有相关性。
对于围绝经期/后绝经女性，1年时，他莫西芬、Endoxifen和4OH-他莫西芬水平与IGF-I水平显著下降相关，而绝经前女性没有显著变化（绝经P-交互作用=0.04、0.20和0.14）。在围绝经期/绝经后女性中，只有他莫西芬水平与SHBG增加正相关（绝经P交互作用=0.04）。
他莫昔芬、Endoxifen和4OH-他莫西芬与CRP显著降低相关。值得注意的是，与CRP未升高女性相比，3年后CRP升高与复发风险增加相关（HR=4.37，95% CI，1.14～16.73，P=0.03）。
综上所述，尽管疗效较好，但大多数服用他莫西芬5 mg/日的受试者Endoxifen低于9 Nm，且与复发无关，提示他莫昔芬失效的原因并非药物代谢不良。
该研究表明，他莫昔芬5 mg/日可以调节三种肝脏介导的药物雌激素性生物标志物，这些生物标志物与复发风险增加相关，并且可能至少部分解释了围绝经期/绝经后女性中观察到的低剂量他莫昔芬的强大抗肿瘤作用。
首先，在围绝经期/绝经后的女性中，他莫昔芬和内源性Endoxifen浓度每增加一个标准差，IGF-I就降低0.18和0.20个标准差。虽然他莫昔芬的抗肿瘤作用主要归因于内源性Endoxifen与ER非常高的亲和力，但鉴于IGF-I水平与乳腺癌风险或复发的相关性，他莫昔芬的肝脏介导作用也可能有助于药物疗效。
其次，在围绝经期/绝经后女性中，SHBG随着他莫昔芬水平的增加而增加。值得注意的是，在前瞻性研究的大型荟萃分析中，SHBG水平高与乳腺癌风险呈负相关。
第三，研究人员之前进行的另外一项研究表明，给予低剂量他莫昔芬时，SHBG增加与围绝经期女性复发风险降低相关。
第四，他莫昔芬及其最活跃的代谢物显著降低了CRP水平，这一雌激素效应可能有助于增加低剂量他莫昔芬的疗效，因为此前的研究显示，CRP增加与复发相关。
总之，该研究表明，服用他莫西芬5 mg/日的受试者，大多数Endoxifen低于9 Nm，不能预测复发。围绝经期/绝经后女性，他莫西芬及其代谢物与IGF-I、CRP和SHBG水平良好调节相关。这些肝介导的雌激素效应可能有助于低剂量他莫昔芬达到临床疗效。
（选题审校：徐晓涵 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
NPJ Breast Cancer. 2021 Mar 25;7(1):34.
Association of CYP2D6 genotype and tamoxifen metabolites with breast cancer recurrence in a low-dose trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33767162/