AD 的PET显像
阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆的最主要病因，隐袭起病，主要表现为记忆、语言功能及日常生活能力进行性损害；其主要的神经病理标志物包括β淀粉样蛋白（Aβ）在细胞外沉积，以及过磷酸化 Tau 蛋白在细胞内的聚集。目前AD 相关 PET 显像的研究较多，包括 Aβ显像及 Tau 显像，这两类显像技术经过大量研究验证，已确认能稳定、可靠的反映 AD 较早期的病理改变，已被纳入诸如 NIA/AA，IWG 最新诊断标准中。今天，我们就来归纳总结下用于诊断AD的PET。
（一）葡萄糖代谢显像： 18F-FDG是目前最常用于探测人体内葡萄糖代谢的示踪剂。AD患者的低代谢或是低灌注区域主要集中在扣带回后部和楔前叶。logopenic 型原发性进行性失语则与不对称性左侧颞顶叶低代谢有关。痴呆相同程度的AD患者，早发型AD较晚发型AD低灌注或是低代谢程度更严重，早发AD患者病变区域主要集中在顶叶、枕叶和额叶及皮质下区域。FDG-PET 也可被用于鉴别进展性 MCI 和非进展性 MCI，尤其是当与记忆评分联合使用时：进展性 MCI 患者出现典型的 AD 低代谢类型，即在在顶叶和后扣带回皮层低灌注，并且记忆损害更加严重。在非进展性 MCI 患者中，低代谢区局限于背外侧额叶皮层，记忆障碍的程度较轻。Meta分析证实在基线时MCI患者的FDG- PET显像表现为类似AD样表现，预测向AD转换的敏感性为89%，特异性为85%，在临床症状出现前数年就已经出现了葡萄糖代谢的进行性减退，在皮层出现下降之前就出现海马区代谢的下降。临床结合FDG-PET显像可以提高诊断的准确性，使AD诊断准确率提高至84%，临床诊断AD结合FDG-PET显像阴性病理诊断为AD的可能性是31%。
图 1. AD 患者和认知功能正常者中 [18F]FDG PET 成像表现
（二）分子显像
图 2.能够采用 PET 进行定量评估的 AD 病理生理学事件
如上图，我们可以看出能够采用 PET 进行定量评估的 AD 病理生理学事件主要包括四件：淀粉样蛋白沉积，Tau 蛋白、神经炎症、神经递质传递障碍；根据示踪剂的不同，AB淀粉样物质显像及Tau蛋白显像又可分为如下：
1、Aβ淀粉样物质显像
（1）匹茨堡化合物B(11C-PIB)，是由美国匹兹堡大学发现的一种硫黄素T的衍生物，能特异性地与β样淀粉蛋白斑块结合，但不与弥漫性斑块或纤维原缠结结合。11C-PIB是目前使用最广的AD老年斑的示踪剂。研究表明PIB区分MCI和健康对照的敏感性为75%，FDG-PET为54%，二者合用准确率为90%。对于AD,11C-PIB显像在敏感性方面优于FDG-PET 。但11C标记半衰期较短，只有20 分钟，一定程度上限制了其在检查中的应用。
（2）新近开发的主要示踪剂18F，具有较长的半衰期，约为110分钟，已经用于临床的有18F-Florbetapir(18F-AV-45，商品名Amyvid )、18F-Flutemetamol（商品名Vizamyl) 和 18F-Florbetaben（18F-AV-1，商品名Neuraceq）。该三种示踪剂已经先后于2012、2013和2014年获得FDA批准应用于临床的β淀粉样蛋白显像。AD神经影像协会对32例受试进行11C-PIB和Florbetapir的PET显像，发现二者效力相当。其他研究显示Florbetaben对于区分AD的敏感性80% ～100%，特异性为91%～90% 。Flutemetamol显像在对AD、MCI和健康对照组，结果诊断AD的敏感性为 93%，特异性为93%。
如图3.为AD患者11C-PET的显像，可见患者双侧颞叶（尤其左侧）皮层、后扣带回及顶叶皮层、双侧额叶皮层放射性摄取增加。
病理显示部分路易体痴呆患者脑内也有少量Aβ沉积，且淀粉样物质的沉积方式可能与AD类似，主要是额、顶叶、颞叶皮层的交界区。此时临床选择增加针对单胺转运体的示踪剂如：II型囊泡单胺转运体显像剂[18F]AV-133有助于提高AD与DLB鉴别。 Aβ淀粉样物质显像可以有效区分AD和额颞叶痴呆，尤其是在年轻患者中。
需要注意的是Aβ显像阴性表示很少或者没有神经炎性斑块，标志着AD导致的任何认知损害的可能性很小；显像阳性表示检测到中度到重度的斑块。尽管AD患者常有大脑Aβ斑块增多，但其他类型的痴呆患者如路易体痴呆及部分正常的老年人这种检测也可能为阳性，因此，显像阳性不一定能确诊AD。同时不能预测AD相关的痴呆进展，也不能监测AD患者治疗反应情况。它不能代替用于评估认知损害的其他诊断试验。
2、Tau蛋白显像
AD是最常见的Tau蛋白病变，其他Tau蛋白病还包括进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节变性（CBD）、慢性创伤性脑病（CTE）以及各种额颞叶退行性变综合征（FTLD）。Tau蛋白显像可以帮助鉴别诊断AD与非AD所致Tau蛋白病变。
Tau 蛋白显像的标志物有[18F]FDDNP、[11C]PBB3、[18F]T807、[18F]T808、喹啉衍生物:THK-523, THK-5105、 THK-5117以及荧光能量共振转移(FRET)。
其中[18F]FDDNP和 [11C]PBB3选择性较低，对Aβ也有结合。苯并咪唑嘧啶衍生物：[18F]-T807 和[18F]-T808 对Tau具有选择性好、穿透性佳的优势，PET扫描中保留的模式也与Braak等的假设相符。而目前新一代的Tau蛋白PET示踪剂为18F标记“THK”系列：喹啉衍生物([18F]THK-523,[18F]THK-5105 和[18F]THK-5117)，AD中对Tau的选择性结合也明显高于Aβ。在进行了改善特异性的优化后产生了第二代即[18F]-THK5105 、 [18F]-THK5117 与 Tau 的亲和力约是Aβ的25倍。采用 AD 患者脑切片和 [11C]PIB 成像方法对 THK-5105 进行进一步评估显示，在 Tau 蛋白富集区，包括岛叶、颞下回、颞中回、扣带回、海马 / 海马旁回等存在 THK-5105 聚集的浓度，示踪剂滞留的类型对应已知的 Tau 蛋白病变的分布，而不是 Aβ沉积的区域或 [11C]PIB 滞留区域。
荧光能量共振转移是以细胞为基础的生物感受装置，定量检测荧光能量共振转移来测量Tau聚集的能力。它基于Tau病理改变可通过解剖联系来传递的假说，Tau蛋白只有在病理状态下聚集时才会出现FRET信号。不仅可以在活体内无创显示Tau蛋白病变，还可以用于临床调节Tau蛋白药物疗效的评估。
3、Aβ与Tau的 PET显像的对比
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Aβ- PET |
Tau- PET |
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正常人 |
部分老年人可阳性 |
很少阳性 |
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其他疾病 |
路易体痴呆等 |
其他Tau蛋白相关疾病 |
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与痴呆严重程度关联 |
弱 |
强，显像最初局限于内侧颞叶，随着疾病的进展逐渐向新皮质扩散，与脑组织的萎缩相匹配。 |
4、神经炎症的 PET 生物标志物
小胶质细胞激活成像
AD 与神经炎症过程相关，其关键性细胞事件是在神经退行性变受累的区域出现激活小胶质细胞的聚集。在散发性和家族性 AD 患者中，在疾病早期就出现显著的小胶质细胞激活，激活小胶质细胞显著增加，伴有神经炎性斑块（含有纤维状 Aβ）的形成。已有研究采用 TSPO（周围性苯二氮卓类受体）的特异性配体[11C]PK11195 对小胶质细胞激活进行定量评估。在应用 TSPO 配体方面，TSPO 基因外显子 4 中一种常见的单核苷酸多态性（rs6971）的携带者中配体的亲和力不一，这妨碍了TSPO 配体的进一步临床应用。
5、神经递质传导的 PET 生物标志物
胆碱能神经递质传导成像
AD 患者脑内乙酰胆碱（Ach）以及 AchE水平出现一致性的降低。采用放射性标记的 Ach 类似物，比如 [11C]PMP 和 [11C]MP4A（两者本身也是AchE 的底物）可用于检测 AchE 的体内活性。两者所进行的PET 研究均显示 AD 皮层活性降低，颞叶皮层出现降低的程度最明显。已有研究显示，在 AD 患者中，由 [11C]PMP 代表的 AChE 活性与执行功能显著相关。在MCI 患者中也显示 AchE 活性降低，尤其是在那些随后转化成为 AD 的患者中，提示 AChE 活性可能是临床前 AD的一个标志物。
(三)、结论及展望
目前领域内的研究仍主要集中于 Aβ沉积方面，然而越来越多的功能影像和分子 PET 成像的研究表明，AD 的临床演化是由下游的过程所驱动的，采用针对过磷酸化 Tau 蛋白、神经炎症以及相关的递质系统的示踪剂研究，结果显示，这些均与不同的认知和临床行为学指标相关。基于近期生物标志物研究基础上，领域内的研究转向 AD 的早期诊断。治疗上尽管尚没有一种疗法在 III 期研究中证实有效，但目前仍主要针对淀粉样蛋白和 Tau 蛋白的治疗进行研究。