2020 ACR速递：TNF-α抑制剂治疗不同风湿免疫病，有何进展？

2020 ACR摘要速递

风湿免疫病属于自身免疫系统疾病，不仅可累及患者的肺脏、肾脏，还易侵犯患者的关节、骨骼、肌肉等部位，一旦发病，患者会出现不同程度的酸痛症状，严重降低了患者的生活质量。

风湿免疫治疗的主要目标包括：改善患者临床症状，控制其炎症进展，降低患者疾病活动度，预防关节变性，提高患者生活质量。

以往传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）治疗虽然对患者的疼痛症状有明显缓解，但用药后不良反应多。而与csDMARDs相比，生物制剂尤其是肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂的主要特点是起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好。临床上常用的TNF-α抑制剂包括：英夫利西单抗（Influximab）、戈利木单抗（Golimumab）、依那西普（Entanercept）和阿达木单抗（Adalimumab）。

由于TNF-α抑制剂临床应用仍在不断进展中。那么在首日2020年美国风湿病学会（ACR）年会上，TNF-α抑制剂又有哪些最新进展呢？让我们一睹为快！

1

难治性白塞病葡萄膜炎患者，英夫利西单抗长效又安全

虽然英夫利西单抗在日本已获批准，但其在高加索人（白人）中应用的数据大多为小样本，且尚无白人中英夫利西单抗优化治疗的数据。

一项多中心研究^[1]对常规免疫抑制剂难以耐受的难治性白塞病葡萄膜炎患者采用了英夫利西单抗治疗。该研究纳入的103名患者接受英夫利西单抗作为第一生物制剂治疗，研究者对治疗中不同时间点进行主要结局的分析。病情缓解后，在患者和临床医生的共同决定下进行英夫利西单抗优化治疗，并评估两种治疗的疗效、安全性和英夫利西单抗成本。

研究发现，在所有患者中，使用英夫利西单抗治疗均显示出快速且持续的改善，平均英夫利西单抗持续31.5个月后，78例患者达到缓解；仅在9例患者中观察到严重的副作用。

进一步进行优化治疗后发现，优化组与非优化组虽在大多数疾病结局方面保持相似的改善，但优化组比非优化组显著降低了严重不良事件和英夫利西单抗成本（4826.52比9854.13欧元/患者/年；两组临床基线特征无差异）。

表1：优化组与非优化组比较结果

该研究给出了难治性白塞病葡萄膜炎患者应用英夫利西单抗的长期疗效和安全性，进一步扩大了英夫利西单抗的适用人群。

2

治疗JIA和葡萄膜炎，TNF-α抑制剂表现亮眼！

生物制剂是幼年特发性关节炎（JIA）和相关葡萄膜炎必不可少的治疗方式之一。英夫利西单抗可以结合细胞表面所有TNF受体，降低可溶性TNF-α水平，通过补体介导的细胞毒作用破坏产生TNF-α的细胞，同时通过降低血清IL-6、髓过氧化物酶和可溶性黏附分子而发挥抗炎作用。英夫利西单抗在治疗JIA患者上具有持续稳定的疗效，是一种有效、安全的药物。

小儿风湿免疫科医生可能会增加生物制剂的剂量，以达到更好的疾病控制；或在疾病得到良好控制时降低剂量。但很少有研究报告JIA和葡萄膜炎治疗中使用生物制剂的替代剂量。

一项研究^[2]评估了5352例接受不同生物制剂治疗的JIA和葡萄膜炎患者。其中，曾经接受过大剂量治疗的有1080名（20％）患者，曾经接受过低剂量治疗的有434位（8％）患者。而对于初次使用生物制剂的患者，接受的小剂量为3％，标准剂量为87％，大剂量为11％。

接受高剂量治疗的患者中比例最高的常用生物制剂包括英夫利西单抗（47％），阿达木单抗（21％）和anakinra（18％）。接受低剂量治疗的患者中比例最高的常用生物制剂包括托珠单抗（15％）和anakinra（13％）。

表2：CARRA纳入后JIA患者使用非标准剂量的情况

2019年4月，ACR联合关节炎基金会（AF）召集儿科医师、风湿免疫科医师和眼科医师共同发布了第一个JIA相关葡萄膜炎的筛查，监测和治疗指南。该指南指出患有JIA相关葡萄膜炎的儿童初始治疗通常包括局部糖皮质激素。甲氨蝶呤属于csDMARDs，其次是TNF抑制剂，特别是单克隆抗体如英夫利西单抗和阿达木单抗。

3

这两类患者，千万不要擅自减停戈利木单抗

生物制剂减停药问题目前尚处于探索研究阶段，但是目前国内外的统一共识为强烈建议患者不要擅自减停药，且仅极少数完全达标且不复发患者可终止所有治疗。但现实生活中减停药的患者比比皆是。到底哪部分人是高危人群？这项研究给了答案。

该研究^[3]着重于分析与中轴型脊柱关节炎患者（axSpA）中戈利木单抗停药有关的因素。从2015年1月至2016年3月纳入axSpA患者（n=478）。平均年龄为43岁，女性为55％；61％的患者未接受过生物学治疗（BN，n=291），39％（n=187）的患者接受过生物治疗（BP）。

2年后，戈利木单抗的累积坚持用药的概率为52.6％。

图1：axSpA患者戈利木单抗的持久性Kaplan-Meier曲线

进一步对因素进行多元分析后，发现女性（危险比1.59，95％CI：1.14–2.23，P = 0.0065）和接受过生物制剂治疗的患者（危险比1.63，95％Cl：1.18–2.26，P = 0.0034）是戈利木单抗停药的危险因素。

表3：Cox比例风险模型分析与axSpA中戈利木单抗停药相关的因素

因此，这样研究给我们临床风湿免疫科医生提个醒，遇到女性和既往接受过生物治疗的axSpA患者，在开戈利木单抗处方时，要叮嘱患者不要擅自停减药。

通过ACR对TNF抑制剂应用的报道之多，就能理解到TNF抑制剂在风湿免疫疾病管理中的重要性及使用的频繁性。TNF-α抑制剂区别于csDMARDs和其他生物制剂的主要特点是起效快、抑制骨破坏作用明显、患者总体耐受性好。

而最新的TNF抑制剂戈利木单抗，于2009年4月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于与联合甲氨蝶呤治疗中度至重度活动期RA、银屑病关节炎以及改善常规药物治疗无效的强直性脊柱炎成人患者体征和症状。研究显示^［4］戈利木单抗不仅在ACR缓解指标上有明显优势，而且在改善曾接受过1个或多个 TNF-α 抑制剂效果不佳的患者体征和症状方面也有良好、

效果。