精准治疗时代下，Trop-2 ADC为乳腺癌患者保驾护航！
概 要
据介绍，近10年来三阴性乳腺癌分子亚型的比例逐步上升，目前约占全球所有乳腺癌类型的20%。在亚洲，乳腺癌的确诊年龄中位数与西方国家相比有年轻化趋势。由于三阴性乳腺癌肿瘤缺乏足够的雌激素、孕激素及HER2受体表达，内分泌疗法或HER2靶向治疗基本无效，因此也被称为“乳腺癌中的绝症”。在过去20多年中，三阴性乳腺癌患者的总生存期一直没有改善，亟待开发新的有效治疗方案。
因此，即使完成系统治疗之后，三阴性乳腺癌患者依旧有较高的复发转移风险，是目前非常棘手的一类乳腺癌。那么有什么合适的手段能阻止三阴性乳腺癌的肆虐猖狂呢？
虽然三阴性乳腺癌对内分泌治疗和靶向治疗不敏感，但科学家又怎么能让它们嚣张太久？近些年来随着免疫治疗的崛起，ADC药物的出现，越来越多的三阴性乳腺癌的克星陆续登场。
免疫药物
免疫药物属于进行免疫治疗的一种药物。免疫治疗主要是指依靠激活自身免疫系统对肿瘤的免疫反应，改变肿瘤微环境，提高机体自身的免疫功能，从而达到控制乃至消灭肿瘤细胞的目的。目前的研究结果显示，与其他分子亚型相比，三阴性乳腺癌是最适合免疫治疗的亚型。研究人员发现，约20%的三阴性乳腺癌患者会表达PD-L1，这说明PD-1/PD-L1抑制剂免疫疗法可能对三阴性乳腺癌有效。
小贴士
PD-1/PD-L1抑制剂属于免疫检测点抑制剂，是一种抗体类的肿瘤免疫药物。人体的T细胞是参与消灭癌细胞“的黄金斗士”，PD-1在活化的T细胞上表达并负责调控T细胞反应，癌细胞表面的PD-L1会和T细胞表面的PD-1结合，诱导T细胞瓦解、抑制其增长。PD-1 / PD-L1抑制剂通过阻断PD-1及其配体PD-L1的相互作用来增强T细胞的抗肿瘤活性，打破免疫抑制状态来激活免疫系统，使肿瘤处于受控状态。
阿替利珠单抗是一种人源化单克隆抗PD-L1抗体，它能够抑制PD-L1—PD-1信号传导，并恢复肿瘤特异性T细胞免疫，继续进攻癌细胞。阿替利珠单抗为这类难治性患者带来了治疗新选择，这也是首个获批在三阴性乳腺癌的免疫疗法。
另外，在免疫治疗领域，其他PD-1类药物也在进行积极的探索和研究。例如帕博利珠单抗，既往研究已经证实对转移性三阴性乳腺癌患者具有持久的抗肿瘤活性和可控的安全性。在2020年11月，美国FDA批准了帕博利珠单抗联合化疗方案用于局部复发不可切除或转移性的TNBC患者。在2021版CSCO 乳腺癌指南中，蒽环类治疗失败后的II级推荐新增“白蛋白紫杉醇+PD-1/PD-L1抑制剂（2A）”方案。（见表1）
可见，免疫治疗在三阴性乳腺癌领域正成为炙手可热的研究方向。科学家们期待未来能有更多的数据出现，以指导三阴性乳腺癌的综合治疗，进一步改善患者的远期预后。
生物导弹—ADC创新药主力肿瘤精准治疗
近些年，一种被称为“生物导弹”的抗体药物偶联物ADC（antibody-drug conjugate）横空出世，给癌症患者带来新希望。解放军总医院肿瘤医学部主任医师王涛教授介绍， ADC是一类通过特定的连接子将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以单抗为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。
换言之，ADC药物就像是一种定位精确的“生物导弹”，药物的靶向性来自其中抗体部分，毒性大部分来自其小分子细胞毒性药物部分。抗体部分与毒性药物部分通过连接物互相连接。抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合后，肿瘤细胞会将ADC内吞，之后ADC药物会在溶酶体的作用下分解并释放出活性的细胞毒性药物，破坏其DNA或阻止肿瘤细胞分裂，起到杀死肿瘤细胞的作用。
由于ADC药物在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时,有效地降低了其脱靶带来的毒副作用，近年来一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一，ADC药物也由原来的第一代发展至第三代。
在ADC药物中，戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan-hziy）日益引起国内外专家的广泛关注，其针对的靶点为在多种上皮癌中均有表达的蛋白Trop-2。
美国食品药品管理局（FDA）宣布加速批准戈沙妥珠单抗上市，用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或者转移性三阴性乳腺癌。戈沙妥珠单抗是全球首个且目前唯一一个获批的针对Trop-2靶点的ADC药物。
戈沙妥珠单抗被纳入到2020版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》。
戈沙妥珠单抗获得中国国家药品监督管理局上市许可申请受理并被纳入优先审评品种，用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。
被美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南更新为晚期转移性三阴性乳腺癌二线及以上治疗的首选方案之一。
云顶新耀肿瘤/免疫领域首席医学官时阳介绍，公司想医生之所想，急患者之所急，解临床之所难，努力加速推进乳腺癌ADC药物戈沙妥珠单抗的研发进程。在中国，戈沙妥珠单抗有望成为转移性三阴性乳腺癌患者新的重要治疗选择，也将为三阴性乳腺癌的精准治疗带来福音。
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就像托尔斯泰的名言“幸福的家庭都是相似的，不幸的家庭各有各的不幸”，晚期三阴性乳腺癌患者的复发原因也各有不同，不同的肿瘤驱动基因突变、不同分型都是可能的原因。
参考资料：