【有机】Angew：非活化C-H键的硫代反应，硫自由基参与的氢原子转移反应

在有机合成中，烷基C-H键是一类惰性基团，难以活化，因此化学家们发展了“开壳”过程参与的惰性C-H键活化反应，采用的策略是利用杂原子自由基引发一系列氢原子转移反应，如氧原子自由基、氮原子自由基或卤素自由基等（Scheme 1）。而巯基自由基只能诱导生成稳定的自由基（如烯丙基、苄基或杂原子α位自由基）。事实上，巯基自由基自身稳定，难以参与反应，而且硫醇常常被用作氢原子来源来实现烷基自由基的氢化，巯基自由基引发的烷基自由基很容易与硫醇发生逆反应。

为了克服这个限制，发展新型的试剂很有必要，并且要求新型试剂与烷基自由基的反应速度高于硫醇与烷基自由基的反应速度。最近，俄罗斯科学院泽林斯基有机化学研究所的Alexander D. Dilman课题组报道了二硫试剂(PyfS)₂参与的烷烃的硫代反应，其中(PyfS)₂试剂的四氟吡啶取代基的吸电子作用对于反应顺利进行至关重要（Scheme 1）。另外，在反应体系中加入氧化剂，可以实现硫醇副产物向二硫试剂的转化，从而使二硫试剂(PyfS)₂得到充分利用。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202011400）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先作者采用环己烷作为模板底物进行条件筛选，通过对二硫试剂、氧化剂、溶剂等反应条件的优化，作者确定了反应的最优条件为：(PyfS)₂为硫代试剂、过硫酸铵为氧化剂、乙腈/水为混合溶剂，底物于紫光照射下室温反应24 h，最终可以83%的收率得到目标产物。

确定最优反应条件后，作者对反应的一般性进行了考察（Scheme 3）。烷烃及环烷烃均可以良好的收率实现硫代。相比于二级及一级烷基C-H键，反应更倾向于实现三级烷基C-H的硫代过程。当采用降冰片烷作为底物时，会生成单一的exo异构体。此外，苄位也可以顺利实现自由基硫代，但是甲苯作为底物时会生成芳环硫代的副产物。四氢呋喃与四氢噻吩会在杂原子邻位发生硫代反应，但是1,4-二氧六环及N,N-二甲基甲酰胺需要加入TBADT才能顺利实现C-H键硫代。值得一提的是，反应不会产生多硫代的产物。当采用化合物3（Amobarbital合成前体）作为底物时，也能以68%的收率得到相应产物。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者通过DFT计算发现，在众多的硫代试剂中，只有(PyfS)₂试剂的巯基转移过程能量低于氢原子转移过程。

最后，作者制备了多种烷基硫醚化合物，通过与烯醇硅醚反应，实现了烷基硫醚的烷基转移过程（Scheme4）。通过条件筛选，确定的最优条件为：Ir(ppy)₃为光敏剂、Zn(OAc)₂为添加剂、DMSO为溶剂，底物在蓝光照射下室温反应，可以合成一系列酮类化合物。通过控制实验发现，光照、光敏剂、Zn(OAc)₂均为反应所必需的的条件。除了烯醇硅醚，一些缺电性烯烃及杂环也可以通过这个过程实现烷基化。烷基硫醚化合物的另一个优势是易于制备，可以由卤代物、醇、胺、硫醇等化合物制得。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：Alexander D. Dilman课题组首次实现了巯基自由基对惰性烷基C-H键的活化过程，该反应对三级烷基C-H具有良好的选择性，硫代试剂中的四氟吡啶基团对于反应顺利进行具有重要意义。