Autophagy：朊蛋白通过调控细胞自噬调节外泌体的分泌

示意图：PRNP缺失的细胞抑制外泌体分泌

PRNP（prion protein,朊病毒蛋白）是一种锚定在细胞膜上的糖蛋白。PRNP到其异常形式（PrPSc）的转变与朊病毒的产生相关联，这种感染性因子会导致传染性海绵状脑病。PrPSc在神经变性中的机制以及传染性海绵状脑病和PRNP在神经系统中的生理功能已经在很大程度上为研究者们熟知。 PRNP在细胞内的功能归因于它的相互作用的一组蛋白复合物，如LAMA1/laminin-1-GRM/代谢型谷氨酸受体和STIP1（stress-induced phosphoprotein 1，应激诱导磷蛋白1)-CHRNA7/烟碱乙酰胆碱受体。一些PRNP相互作用发生在脂质筏微区上，如包括NCAM（neural cell adhesion molecule，神经细胞粘附分子）和CAV1/caveolin-1，其会耦合PRNP到酪氨酸激酶FYN（Fyn原癌基因）上。这些复合物可以调节神经保护作用以避免细胞及全身损伤，参与细胞信号通路、促进轴突形成、调节神经元可塑性、兴奋、记忆的形成、以及介导突触小泡的传输。

PRNP在神经细胞中大量表达，但也可以在非神经元细胞中观察到。在星形胶质细胞，PRNP通过PRKA/蛋白激酶A和MAPK1/ERK2-MAPK3/ERK1途径调节的生存和分化。一些研究已经阐明了PRNP在神经元-星形胶质细胞通信的作用。例如，星形胶质细胞摄取谷氨酸依赖于PRNP的表达，可能会影响神经细胞的生存。在星形胶质细胞的条件培养基中，STIP1在具有外泌体典型标记物的MVB衍生的囊泡（extracellular vesicles ，EVs）中已被发现。含STIP1是外泌体负责PRNP依赖的神经元生存。相应地，胶质母细胞瘤，由星形细胞前体衍生的肿瘤，还会分泌STIP1并在细胞表面与PRNP相互作用从而调节这些肿瘤细胞体内和体外的增殖。值得注意的是，相比于来自野生型星形胶质细胞获得的培养基，PRNP缺失的星形胶质细胞的条件培养基会促进神经元存活的减少。尽管如此，分泌型PRNP的作用，特别是那些聚集在外泌体中的PRNP，仍然不为大众所知。

9月14日，来自巴西癌基因组学研究所（National Institute for Oncogenomics）的研究人员在Autophagy杂志（IF=9.108）上发表了一篇题为“PRNP/prion protein regulates the secretion of exosomes modulating CAV1/caveolin-1-suppressed autophagy”的文章。研究人员发现，从PRNP缺失的小鼠星形胶质细胞和成纤维细胞的原代培养物分泌的外泌体水平要比野生型细胞的低。此外，PRNP缺失的星形胶质细胞表现出MVB的形成的减少和自噬体形成的增加。在细胞膜上重组PRNP的表达，恢复了PRNP缺失的星形细胞外泌体的分泌，而且在这些细胞中通过敲除BECN1抑制巨自噬/自噬过程也可以重新恢复外泌体释放。此外，PRNP的八肽重复结构域非常重要的，可促进外泌体分泌，并减少CAV1依赖的ATG12-ATG5胞质复合物的形成（其过程会促进自噬体形成）。相应地，在脂筏区域，而不是在胞浆中发现PRNP缺失的细胞里CAV1的水平更高。总的来说，这些研究结果表明，PRNP促进CAV1抑制的自噬过程以保护MVB不被吞噬，从而有利于外泌体的分泌。

图：PRNP的表达与外泌体的分泌呈现正相关。

参考文献：Dias MV, Teixeira BL, Rodrigues BR, Sinigaglia-Coimbra R, Porto-Carreiro I, Roffé M, Hajj GN, Martins VR. PRNP/prion protein regulates the secretion of exosomes modulating CAV1/caveolin-1-suppressed autophagy. Autophagy. 2016 Sep 14:0. [Epub ahead of print]