天津医科大学：源自胃癌细胞的外泌体circRNA通过靶向miR-133/PRDM16途径促进白色脂肪褐变
癌症相关的恶病质是一种代谢综合征，特征是脂肪和骨骼肌的消耗紊乱。环状RNA（circRNA）是一种新的内源性非编码RNA家族，研究表明circRNA在外泌体非常稳定。近日，来自天津医科大学附属肿瘤医院的研究人员在发现，血浆外泌体中的circRNAs在胃癌中特异性表达，并且与胃癌患者中白色脂肪组织的褐变相关，进而影响了患者脂肪代谢的改变。该研究发表于International Journal of Cancer杂志上。
肿瘤恶病质一般被认为表现在体重的无意识丧失，与骨骼肌的特定消耗相关并导致身体的消瘦。与健康个体相比，恶病质最重要的特征是加速的能量消耗。作为癌症患者的负面风险因素，恶病质导致患者预后不良和死亡。然而，肿瘤恶病质的分子基础仍然知之甚少。
脂肪组织在传统上分为如下两种类型：白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）。 WAT以甘油三酯形式进行过量的能量储存而众所周知，而BAT通过解偶联蛋白1（UCP1）介导的非颤抖性产热来产生热量来对抗针对寒冷和肥胖。棕色脂肪细胞可以在WAT组织中被诱导，这种现象称为WAT褐变。WAT中的棕色细胞被称为米色脂肪细胞或者brite细胞，据报道是低温暴露和肾上腺素激活brite细胞的产生。BAT影响全身代谢，可能改变胰岛素敏感性并改变易感性。最近的研究表明，棕色脂肪组织调节荷瘤小鼠的代谢。然而，目前还没有临床证据支持肿瘤诱导WAT褐变的直接分子机制。
外泌体属于细胞外囊泡家族，典型大小为30-100nm。通过传递microRNA、蛋白质、lncRNA、circRNA和DNA，外泌体在介导相邻或远端细胞之间的信号转导中发挥关键作用。最近的一项研究表明，胰腺癌相关的外泌体可以促进脂肪组织的脂肪分解。最近已将circRNA鉴定为天然存在的一类内源性非编码RNA。circRNA调节基因表达的主要方式之一是通过与microRNA相互作用并充当有效的microRNA海绵。尽管最近的一项研究表明circRNA在外泌体中富集和稳定，但分泌的circRNA的生物学功能仍然未知。
PRDM16是一种锌指转录因子，已被认为作为促进BAT分化的双向细胞命运开关。PRDM16功能的丧失导致从BAT中分离的前脂肪细胞的肌原性分化，同时PRDM16功能的增加导致成肌细胞中BAT的发生。PRDM16也被发现是皮下WAT中米色脂肪细胞的决定因素，促进WAT褐变。之前的研究已经证实miR-133是PRDM16的上游调节因子，miR-133/PRDM16可能调节了BAT与能量平衡间的关联。
在这项研究中，研究人员提供了临床证据表明胃癌（GC）患者的BAT或米色细胞的质量和活性增加。同时发现一组外泌体circRNA在GC患者的血浆中上调，并且其中一个circRNA（hsa_circ_0010522）被命名为ciRS-133（miR-133的环状RNA海绵），与miR-133具有潜在相互作用。此外，血浆外泌体ciRS-133与BAT水平正相关。体内研究表明，来自GC细胞的外泌体增强PRDM16表达并激活前脂肪细胞中的UCP1并加速成熟脂肪细胞的代谢速率。外泌体递送的ciRS-133通过调节miR-133和上调PRDM16来调节该过程。通过分析小鼠的耗氧量、产热量和脂肪组织的质量和形态，研究发现肿瘤细胞中ciRS-133的敲低显著减少了由胃肿瘤引起的代谢紊乱。因此，由外泌体递送的分泌RNA通过调节WAT褐变在加重肿瘤恶病质中起了关键作用。
图：外泌体ciRS-133对脂肪细胞代谢率的影响
参考文献：
Zhang H, Zhu L, Bai M, Liu Y, Zhan Y, Deng T, Yang H, Sun W, Wang X,Zhu K, Fan Q, Li J, Ying G, Ba Y. Exosomal circRNA derived from gastric tumor promotes white adipose browning by targeting the miR-133/PRDM16 pathway. Int JCancer. 2018 Nov 9.
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