Tivozanib一波三折终获欧盟批准，能赢得FDA欢心吗？
春江潮水连海平，海上明月共潮生。制药行业从业者，外冷心热症患者一枚～
8月28日，欧洲药品管理局批准了Tivozanib的上市申请，用于一线治疗成人肾细胞癌（RCC），商品名为Fotivda。Tivozanib是一种每日口服一次的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，主要通过抑制血管生成抑制肿瘤的生长。
辗转上市路，一把辛酸泪
这是一个悲伤的故事。早在2006年左右，Aevo公司就启动了Tivozanib的研发历程。2013年，FDA以临床试验设计不可接受等理由拒绝了Tivozanib的上市申请，并要求Aevo重新在美国开展Ⅲ期临床试验。消息一出，Aevo公司股价应声暴跌，伴随而来的还有过半员工被裁的后果。
屋漏偏逢连夜雨，2013年Tivozanib对标罗氏Avastin（贝伐珠单抗）治疗结直肠癌患者的一项试验未能获得预期结果；2014年初，Tivazanib用于治疗乳腺癌的临床试验再次遭遇失败。接连重挫也使得Aevo公司先前的合作伙伴百健和安斯泰来先后与之分道扬镳。
此后，Aevo公司一直处于煎熬期，直到2015年8月，诺华就Aevo公司旗下一款生长分化因子-15（GDF-15）单抗达成了合作协议，1500万美元的预付款正如久旱中的甘霖，这也是持续困境中的Aevo公司鲜有的一抹亮色。4个月之后，新的合作伙伴EUSA制药加入，双方达成了Tivozanib的合作协议。EUSA制药从Aevo公司手中获得了该药物的研发和销售授权，旨在将其开发成为治疗RCC的一线药物。2017年6月，付出终于有了结果——Tivozanib获得了欧盟人用药品委员会（CHMP）支持批准的意见。
此次，欧盟正式批准Tivozanib用于RCC一线治疗主要是基于TIVO-1试验的结果，该试验结果显示，Tivozanib较拜耳Sorafenib（索拉非尼）不良反应的发生风险更低。
RCC药物市场：拥挤的VEGF抑制剂
RCC是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤，也是最常见的难治性恶性肿瘤之一，占肾恶性肿瘤的80%~90%。分子靶向药物的出现使得RCC的治疗变得更加具有针对性，并且让早期肾癌的治疗也成为可能。对于转移性RCC，VEGF是治疗的有效靶点，这类肿瘤对VEGF抑制剂的应答较好。
到目前为止，FDA已经批准了5款可用于RCC的VEGF抑制剂，这一细分领域已经显得分外拥挤。不仅如此，这些已上市的VEGF抑制剂在疗效与安全性方面似乎并没有显著性的差别。同时，由于这些分子靶向药物多是细胞生长抑制剂而非细胞毒药物，临床考察中多以无进展生存期（PFS）作为研究终点，而对患者总生存期（OS）的改善并不明显。
目前，患者对于此类药物的治疗获益已经进入了一个平台期，VEGF抑制剂用于RCC似乎难以再有有大的突破。从这个角度考虑，无显著性临床优势的同类VEGF抑制剂类药物难以获得FDA的批准也是意料之中。
FDA批准上市的VEGF抑制剂类RCC治疗药物
数据会说话
一直以来，开发者对Tivozanib的定位是优化过的VEGF受体抑制剂，即所谓的一种具有选择性、效果强大且半衰期长的VEGF抑制剂，可以阻断三种VEGF受体的功能，在发挥抑制作用的同时还可以避免对正常组织的损伤，寻求在最小剂量下发挥最大的效果。
然而，无论是宣称中的Tivozanib更高的安全性，还是在同类VEGF抑制剂产品中Tivozanib提高患者OS的差别化优势，这些都需要足够强有力的临床数据的证实。至少从目前仅有的结果来看，还没有充足的数据证明Tivozanib具有这些优势。
8月中旬，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布的草案就拒绝推荐Tivozanib作为晚期RCC患者的一线治疗。拒绝的理由主要是Tivozanib在提高患者OS的证据上还存在着很大的不确定性；另外，目前尚没有Tivozanib与RCC一线用药Sunitinib（舒尼替尼）或Pazopanib（帕唑帕尼）的对比研究数据，Tivozanib的比较性优势无从证实。
重振旗鼓 再战美国市场
6月，Aevo公司通过两次融资获得了1400万美元的资金，在本年度的第二个季度结束时，AVEO公司大约拥有4000万美元的现金，预计这些资本储备可以维持公司运转到2018年底。
据悉，此次欧盟批准Tivozanib上市之后，Aevo公司意欲重启Tivozanib在美国市场的上市许可申请。值得一提的是，Tivozanib关键性的Tivo-3试验预计将于2018年获得结果，同时BMS公司已经成为Aevo公司新的合作伙伴，双方就Tivozanib与PD-1抑制剂Opdivo联合用于治疗晚期RCC达成了一致，试验已经在位于巴黎的古斯塔夫·鲁西研究所（Gustave Roussy）展开。
未来，Tivozanib的命运究竟是可以逆袭成名呢，还是继续走悲情路线？大家可以继续关注。