药价之辩——“扒一扒”格列卫的成本与价格
研发成本决定了高药价？
Really? 今天我们就拿最近很火的“神药”格列卫来“扒一扒”……
“药之所以贵，那是因为你买到的已经是第二颗药，第一颗药的价格是数十亿美金。”生产药片便宜，研发新药难，这是每一位制药圈人士入行之始就被灌输的基本逻辑。制药业是一个高风险、高门槛的行业，研发投入极高，成功率极低，监管极严。最终能够上市的药品站在了金字塔尖，它必须收回所有的沉没成本，并肩负起继续投入研发的资金来源。这让所有研发型企业在定价时理直气壮。
然而——
“10亿美金这个数字是制药业最大的迷思之一。”——Andrew Witt, GSK CEO（2013）
第一，药物研发成本并不透明。常见的说法是研发一个新药平均需要10~20亿美金，这两个数字分别来自于2003年和2016年DiMasi的两篇文章 [1，2] 。然而，文章计算成本的方法已经被广泛质疑，采用不同方法计算出得的成本是原结果的十分之一。关于药物研发成本的统计一直很模糊，数据来源也并非完全可靠，由于药品本身性质和研发效率不同其成本可能相去甚远。比如，创新药和扩大适应症药物的研发费用肯定不同，收购一个分子和从头研发成本也不同，是否计算厂房、办公室软硬件升级，医学推广研讨会，专利诉讼等费用，很难客观计算，也很难有可比性。对比19个此类研究发现：研发一个药物的成本从3000万到26亿美元不等，相差高达86倍 [3]。若以临床试验单位受试者花费计算，在同一时期，药物经济学家给出的数字是23572美元，BMS高管给出的是10000美元，而NIH给出的则仅有不到5000美元 [4]。研发成本，各家有各家的算法。不过，是不是研究机构做研发比药企更高效、更省钱？
第二，公共资金投入的早期研发成本以及减免的税收都未见回报。以“神药”格列卫（伊马替尼）为例，50年研发过程总计50亿美元的计算方法无从考证，但是从它的研发历史中可以看到公共资金的投入直至临床II期。最初，俄勒冈健康与科学大学的Brian Druker和其他科学家一起发现了伊马替尼，并完成了动物试验和一些I期临床试验。当时，Druker用于伊马替尼的研究经费90%来源于其所在大学、国家癌症研究所（NIH）和白血病与淋巴瘤协会。诺华公司的贡献仅占10%。此后，Druker几经努力说服了诺华公司继续开展II期临床研究。2001年，递交FDA用于批准慢粒白血病的三个II期临床试验总共1028名受试者，总花费为3400~8000万美元（按照风险成本和资金成本调整后，分别以NIH和药物经济学家的平均受试者花费计算）。然而，上市前3年，格列卫就实现了20亿美元的销量，此后价格更是以每年平均高于5%的势头上涨，2009~2016年均销售额更是稳定在40亿美元左右。截至2017年，格列卫单药的全球总销售额估计可达400亿美元（图1）[5] 。那么，纳税人前期投入的公共资金，以及罕见病适应症50%的临床试验费用的税收减免等优惠，是否得到了药价上的回报？美国纳税人承担着全球最高价的格列卫，在这一点上确实很委屈。
图1 格列卫价格与销量趋势（2001~2017）
第三，药价绝大部分回报给了股东，仅有一小部分真正投入了研发。2010年调查显示，全球药企研发投入仅占其销售额的8%，营销投入约占20%，超过50％的利润分配给了股东作为回购和股息[6] 。有研究对比了10大跨国药企的研发投入和市场销售开销（图2）[7] ，显然，与“昂贵”的研发比起来，他们对市场销售的投入要大得多。那么，高药价带来的利润，到底是为了继续研发创新，还是为了股东的回报、逐年攀升的价格，和更高的销量呢？
图2 10大跨国药企的营销费用VS研发费用（10亿美元）
第四，在一个自由市场里，价格是由需求决定的，而非成本。至今400亿美元的销售额早已收回了数倍的“成本”，而一年用量的格列卫生产成本，以50%的利润率计算，不超过216美元[8] 。BMS的Sprycel是格列卫的同靶点竞品，2006年获批。2007年，诺华又获批了同类二代产品Tasigna。按理说，格列卫应该有较大幅度降价。然而，其价格不降反升，这归功于两个新药纷纷定出了6万和8万美元的更高价[9] 。必须终生服药的慢粒白血病患者为了求“相对便宜”的价格，仍然会首选格列卫。随后，其价格仍在逐年攀升。不仅如此，专利到期后仿制药的上市仍然没有立即影响其价格。2016年，印度仿制药公司Sun Pharma的第一个格列卫仿制药比原计划推迟半年上市，并享有180天市场独占期，期间FDA承诺不批准其他仿制药。仿制药的研发成本远远不及原研药，但其定价仅比格列卫低3000美元/年，而非其预先宣称的降价30% [10]。美国没有药价管控，在仅有少数几家药厂竞争的情况下，可能会形成“联合垄断”的情形，价格不会大幅下降。而随着患者需求越来越大（图3）[9]，未来价格不容乐观。所以，以药物研发成本为高药价辩护，并不是商人们真正的逻辑。
图3 美国慢粒白血病流行趋势
最后，商人们不是科学家。科学家的早期研发工作艰苦漫长，大多数靠政府等提供的公共资金。一旦将有潜力的药物转交给商业开发，高药价就已经注定。
药价谈判、免税减税，毕竟都是短期的办法。要解决药价高、供应不足的问题，终究得靠大量高质量国产药的良性竞争。
参考文献：
[1]. DiMasi JA, Hansen R, Grabowski H. The price of innovation: new estimates of drug evelopment costs. Journal of Health Economics. 2003;22(2):151-185.
[2]. DiMasi JA, Grabowski H, Hansen R. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs. Journal of Health Economics. 2016;47:20-33.
[3].Lives on the Edge. 2016: https://msfaccess.org/lives-edge-time-align-medical-research-and-development-peoples-health-needs
[4]. R&D costs for Gleevec. 2013: https://www.keionline.org/22170
[5]. Novartis, other online resources. (2001~2017): e.g. https://www.novartis.com/investors/financial-data/product-sales
[6].Lazonick W, et al. How Stock Buybacks Make Americans Vulnerable to Globalization. The Academic-Industry Research Network. 2016: http://www.theairnet.org/v3/backbone/uploads/2016/03/Lazonick.BuybacksAndGlobalization_AIR-WP16-0301.pdf
[7].Big pharmaceutical companies are spending far more on marketing than research. 2015: https://www.washingtonpost.com/news/wonk/wp/2015/02/11/big-pharmaceutical-companies-are-spending-far-more-on-marketing-than-research/?utm_term=.ba0c1cf867e2
[8].Hill A, Gotham D, Fortunak J, et al Target prices for mass production of tyrosine kinase inhibitors for global cancer treatment BMJ Open 2016;6:e009586. doi: 10.1136/bmjopen-2015-009586. https://bmjopen.bmj.com/content/6/1/e009586.full
[9].This drug is defying a rare form of leukemia — and it keeps getting pricier. 2016: https://www.washingtonpost.com/business/this-drug-is-defying-a-rare-form-of-leukemia--and-it-keeps-getting-pricier/2016/03/09/4fff8102-c571-11e5-a4aa-f25866ba0dc6_story.html?utm_term=.07942e4e62ce
[10].The Arrival of Generic Imatinib Into the U.S. Market: An Educational Event. 2016: http://www.ascopost.com/issues/may-25-2016/the-arrival-of-generic-imatinib-into-the-us-market-an-educational-event/