CAR-T疗法中国商业化将至，差异化竞争何以为营？

作为一种新兴的免疫治疗药物，CAR-T细胞疗法是近年来全球肿瘤治疗研究的热点之一。

2020年2月24日，复星凯特CAR-T产品益基利仑赛注射液的上市申请获得国家药监局受理，成为国内首个申请上市的CAR-T产品。6月30日，药明巨诺提交的瑞基仑赛注射液上市申请获得CDE受理，成为国内第2款申报上市的CAR-T疗法。专注于CAR-T领域的传奇生物在6月6日晚于美国纳斯达克成功上市，上市首日股价便上涨60.8%，总市值飙升到近48亿美元，其BCMA-CAR-T疗法的JNJ-4528预计今年下半年将分别向FDA、EMA提交治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的上市申请。不难看出，CAR-T疗法在中国即将迎来商业化时代。

从临床开发走向商业化需要考虑哪些因素？如何定价和支付模式能提高患者可及性？如何在未来市场竞争中占领高地？在7月中旬召开的BioCon第七届国际生物药大会上，国内细胞免疫治疗领域的5位领军人物——博生吉创始人兼董事长杨林、复星凯特总裁王立群、南京传奇联合创始人兼首席科学官范晓虎、香雪精准医疗总裁及CSO李懿、药明巨诺首席执行官兼联合创始人李怡平针对以上问题展开了深入地探讨。

图片来源：BioCon第七届国际生物药大会

从临床研究走向商业化需要什么？

作为“活细胞”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大区别，从临床研究走向商业化，不仅只是要向监管机构证明其安全性和有效性，还要严格控制制造工艺，运输和补偿障碍等细胞制品的内在复杂性，并且作为一种“个人定制”的治疗方式，如何提高患者的可及性也是企业制定商业化策略必要的考量因素之一。

安全性、有效性是一种CAR-T产品最应具备的质量保证。据公开报道，在开展CAR-T疗法临床试验过程中，Juno的JCAR015、Kite Pharma的KTE-C19，以及致力于开发通用型CAR-T疗法的Cellectis的UCART123都分别出现过患者在治疗过程中死亡的事件。目前，比较公认的影响CAR-T安全性问题的因素主要有三个：细胞因子释放综合症（CRS）、脱靶效应和神经毒性。

在安全和疗效可控的条件下，企业的制备能力也是其商业化成功的因素之一。复星凯特CEO王立群表示：“CAR-T细胞治疗的审评审批最关注环节之一就是CMC、生产制备，但也往往为企业所忽视。”CAR-T技术涉及到基因工程载体的构建和CAR-T细胞制备两个问题，包括采集患者的免疫细胞、体外细胞培养、转染、扩增和回输等制备和治疗。对于多数企业来说，没有成熟的工艺及质量研究平台，载体的供应成为生产制造环节的关键挑战。并且由于所使用的病毒载体具有高度多样性和复杂性，大量规模化制造非常耗时，或需数年才能构建相关的专业知识体系，这可能是细胞治疗产品商业化的最大限制因素之一。

目前全球有3款CAR-T治疗产品处于商业化阶段，即诺华Kymriah、吉利德/Kite的Yescarta和Tecartus。从定价来看，诺华Kymriah一次性收费为47.5万美元，如果一个月后不起作用，可以退款；用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）时，则一次性收费为37.3万美元且不退款。而Yescarta用于治疗NHL的定价为37.3万美元，不退款。这对于普通患者来说是较难承担的昂贵费用，患者的可及性受到限制。而究其根本原因在于，CAR-T细胞疗法是一种个性化疗法，个体化差异导致 T 细胞的备置周期不同，这种情况下极难形成标准化的工作流程，而标准化工作流程是医疗产品商业化中控制成本极其重要的一环。

除了努力提高标准化CAR-T制造、建设大规模生产基地以控制成本外，加入医保、商业保险补充、慈善赠药等多种方式也成为提高患者可及性的方法之一。今年2月，美国卫生部（HHS）批准了针对诺华Kymriah特别制定了豁免规则，对于符合特定条件的低收入患者，允许诺华代为支付其入院接受Kymriah治疗和后期临床监测期间的全部交通、住宿、餐饮和其他需要患者自付的费用。

 

未来的市场竞争需要什么？

据ClinicalTrails.gov官网数据显示，截至2020年7月24日，全球CAR-T治疗临床试验登记项目553项，主要分布在中国和美国，分别达295项和197项，占比临床试验总数的53.35%和35.62%。在试验数量方面，中国已进入全球领先行列，中美两国主导行业发展的格局已初显雏形，未来CAR-T细胞治疗市场竞争也将渐趋激烈。

如何差异化布局产品、如何在竞争中占领更大的市场份额，成为企业必然要面对的事情。与会中，几位专家也给出了自己的差异化布局策略。

1）靶点设计差异化。南京传奇联合创始人兼首席科学官范晓虎表示：“做好初创公司，不管是研发还是生产、工艺、临床的策略，每个环节都很重要，每一步都不能做错。如果不进行差异化竞争，则不能在厌恶风险与创新发展中寻求平衡。在寻求靶点方面，我也没选择当时流行的CD138等这些大家熟知的靶点，而是选择当时还不为人所知也因此高风险的BCMA作为主攻靶点。从抗原免疫开始从头研发，注重创新求实。”

 

2）适应症布局差异化。博生吉创始人兼董事长杨林表示：“在适应症和靶点选择上一定要有自己独到的地方，现在我们聚焦在中国高发的肿瘤类型，在西方欧美不见得是高发，欧美没真正的靶向药物针对的适应症值得我们特别关注。举个例子，淋巴瘤在中国占比非常高，西方则非常少发病率，并且目前看不到国外企业在这一适应证上的布局，我们会在这种方面寻找突破。”

3）下一代CAR-T疗法开发。当前已上市的两款CAR-T产品均属于自体疗法，“量身定制”的患者特异性药品大大增加了成本的支出，并衍生出高昂的定价，成为市场扩张的主要障碍之一。为了解决这些问题，多家研究机构和制药公司正在推动下一代CAR-T疗法开发，即同种异体或“现成(off-the-shelf)”、通用CAR-T疗法，这些疗法可以从健康的供体细胞或其他现成细胞来源大量产生，经过工程改造以表达所需的CAR，然后用于多个患者。

 

对于疗法的升级，王立群博士表示：“异体最大的优势还是在生产成本上，也包括它的即时性。但我们还是要正视技术上还有瓶颈。我们现在的后续研发主要集中在CART自体方面，同时有专门的团队在关注异体技术发展，一旦我们觉得很有希望时我们也会展开。”范晓虎博士对此也表示“ 免疫学相当复杂，通用型T细胞可能还需要一定时间才能在疗效上匹敌自体CART技术的疗效，但是这个方向当然是非常重要的研发突破方向，值得行业一起努力。”

 

结语

目前，如同其他众多新兴行业一样，在以CAR-T治疗为代表的免疫治疗领域，中国从业者与国际发达国家似乎已经站在了同一起跑线上，在这一生物科技的巨大风口上，中国企业的未来表现值得期待。