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神经肿瘤是颅内常见病，主要包括神经上皮肿瘤、脑膜瘤、转移瘤及淋巴瘤等。自279期开始刊发神经肿瘤系列，与同道共享，欢迎大家批评指正和交流讨论。
病例介绍
患者男，20岁，因“多饮多尿2年余，加重半年”于2019年7月22日入院。患者2年余前无明显诱因下出现多饮多尿，尿量不详，无明显头痛头晕、恶心呕吐，无发热消瘦乏力，无肢体水肿等，起初未予重视就诊。最近半年症状明显加重，到当地医院就诊，怀疑为“垂体性尿崩症”，行头颅MR增强检查，提示鞍上区占位伴脑内多发强化灶，考虑生殖细胞瘤伴脑内脑脊液播散，淋巴瘤待排。为求进一步诊治转来浙大二院。入院查体：神志清，精神可，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，颅神经检查未见异常，四肢肌力V级，肌张力不高，病理征阴性。复查增强头颅MRI，提示两侧脑室旁、鞍上池区、松果体区、左侧额叶、右侧枕叶、两侧颞叶、桥脑、两侧小脑半球、延髓左腹侧，见多发大小不等结节状、团片状异常信号，增强后呈结节样、串珠样明显强化影（图1）。
实验室检查：血液及脑脊液HCG、CEA、AFP等均在正常范围。术前科室讨论：患者症状明显，颅内多发病灶手术切除风险较大，以明确病灶性质为主，建议行立体定向活检术。遂于2019年7月26日行“导航立体定向下右侧脑室旁基底节区病灶穿刺活检术”。手术经过顺利，术后无新发神经功能障碍。
术后病理回报：脑组织中见大量组织样细胞，考虑组织细胞起源肿瘤（图2）。
免疫组化结果：CD68+，CD20小簇+，CD79a小部分+，S-100+，CD138个别+，P53小部分+，Ki-67（5-10%），NF极少轴突片段+，Olig2极少+，PAX5局灶少量淋巴细胞+，CK（AE1/AE3）-，SALL4-，CD117-，Oct3/4-，MUM1-，SV40-。因病理性质难以确定，建议UCLA会诊。
图2. 病理切片镜下形态。
美国UCLA病理会诊，考虑富于巨噬细胞的病变，显示破坏性而不是脱髓鞘。可见局灶淋巴细胞浸润，尽管是少数。未见病毒包涵体。免疫组化SV40-，提示进行性多灶性白质脑病可能性小。未见具有诊断性的胶质瘤、生殖细胞肿瘤或转移性肿瘤。最终病理诊断也未有定论。
外院病理科会诊：大量炎性细胞渗出，伴有泡沫细胞形成，倾向炎性反应性改变。免疫组化结果：GFAP+，Ki-67少量+，MBP+，CD1a-，CD20-，CD3-，CD68/kpl-，S-100-。
由于病理结果最终不明，此后一直予随访观察，定期复查头颅增强MRI。
2020年5月，MRI提示病灶增大，尤其是左颞内侧病灶更为明显（图3）。进一步PET-CT检查，提示颅内多发局灶FDG代谢异常升高（片子遗失）。
图3. 第2次手术前头颅MR增强影像。
因病灶增大，2020年10月，患者去复旦大学附属华山医院再次开颅手术，取左侧颞叶大块病灶送病理检查。
术后病理诊断：考虑非朗格汉斯组织细胞增生性病变，但未给出具体亚型。免疫组化结果：KP-1+，CD163+，Ki76（6%+），CD20少+，CD3少+，CD23个别+，GFAP（脑组织）+，Olig2（脑组织）+，ATRX+，CD34（血管）+，INI1+，Syn（脑组织）+，SMA（血管）+，CD56（脑组织）+，CD1a-，S100-，CD138-，Kappa(-/+)-，λ-，ALK-，IDH1-，P53-，Neun-，EMA-，H3K27M-，CK-，PLAP-，OCT-4-，CD117-，Des-，SOX-10-，HMB45-，TTF-1-，分子检测：BRAF V600E野生型。
外院再次病理会诊，诊断组织细胞增生性病变。免疫组化结果：H120-CD68/kpl+，PGM1+，CD163+，S-100-，ALK1A4-，langerin（CD207）-。
鉴于以上病理诊断，患者在复旦大学附属华山医院采用VP方案化疗，随访观察中。
讨论
临床上颅内多发病灶的疾病并不少见，需要鉴别的疾病种类也非常多，包括肿瘤性（胶质瘤、淋巴瘤、转移瘤、生殖细胞瘤等）、感染性（真菌感染、寄生虫、结核）、脱髓鞘病变、中枢系统血管炎、线粒体脑病、放射性脑病、结节病等等，有些类型要得到明确诊断及治疗有一定困难。“浙二神外周刊”公众号（第109期——颅内多发病变之多发性硬化一例）曾对颅内多发占位性病变的鉴别诊断进行了详细的描述。本例颅内多发占位，辗转多家医院，经历2次手术，多家知名医院的病理科会诊，最后病理诊断为非朗格汉斯组织细胞增生症。
颅内非朗格汉斯组织细胞增生症极为罕见，只存在于个案报道。该疾病属于组织细胞增生性病变，是以组织细胞（单核-巨噬细胞）异常增生为特征的一组疾病。分为朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）、非朗格汉斯细胞组织细胞增生症（NLCH）以及恶性组织细胞增生症。LCH起源于树突状细胞，好发于淋巴造血系统，常累及中枢神经系统，曾被称作组织细胞增生症X和嗜酸性肉芽肿等。目前LCH通过免疫组织化学病理性LC特异性标志CD1a+和／或CD207+（Langerin）确诊。活检是诊断LCH的必要条件，此外需结合患者临床表现、组织学和免疫组化的辅助诊断。LCH疾病性质一直不明，起初被认为是一种炎性反应疾病，1994年LCH细胞克隆性扩增的首次报道将该病的理解从反应性趋向于肿瘤性，直至2010年在高危患者的髓系前体细胞CD34+干细胞中发现鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因突变，将其归结为一种肿瘤性疾病。在2016年修订的组织细胞分类中将LCH定义为炎性髓系肿瘤。治疗方案包括手术、放疗、化疗或各疗法的联合应用。有研究显示，甲泼尼龙联合长春新碱可作为多系统病变的一线治疗方案，除此之外报道的化疗药物还有阿糖胞苷、氯法拉滨、克拉屈滨、依托泊苷等，目前治疗方案尚无统一标准。近年来，应用针对BRAF基因突变的抑制剂，对LCH进行靶向治疗也取得满意效果。NLCH与LCH不同，并不起源于树突状朗格汉斯细胞，而是一组巨噬细胞增生性病变。是具有巨噬细胞分化特性的细胞的良性增殖性疾病。分为皮肤损害为主、皮肤和多系统受累、原发性皮肤外组织受累3种主要类型，包括罗塞-道夫曼病（Rosai-Dorfman disease, RDD）、欧迪海姆-奇斯特病（Erdheim-Chester disease, ECD）、幼年性黄色肉芽肿（juvenile xanthogranuloma, JXG）、成人黄色肉芽肿（adult xanthogranuloma, AXG）以及播散性黄色瘤（xanthoma disseminatum, XD）等。RDD，ECD，JXG是其中相对常见的NLCH，有文献总结其临床特点及影像学特征见表1。其诊断和鉴别诊断几乎完全依靠病理学检查。治疗上，目前没有统一方案，有的患者具有自愈倾向，有些患者预后较差。术后结合放疗及以长春新碱和糖皮质激素为主的化学治疗方法，有些患者病情能缓解、稳定甚至痊愈。表1. RDD , ECD , JXG临床特点及影像学特征
各种NLCH之间、NLCH与LCH之间，临床、影像学以及病理虽理论上各有不同，但均来源于组织细胞，不同类型的免疫学表型特征也较复杂，有文献总结见表2。故在实际诊断工作中，其细胞特征、免疫组化可出现重叠效应，有时可能需要反复的活检或手术才能明确。另外，NLCH（如ECD和XG）和LCH在同一患者可同时或依次发生。其病理生理尚有待于更深入的研究。表2. 不同类型组织细胞增生症性病变的免疫学表型特征
对于颅内多发性病变，需要结合病史、体检、检查化验等，必要时得到病理组织确诊，再根据病理学诊断采取相对应的治疗。由于颅内多发性病变需要鉴别的疾病种类非常多，有些类型得到明确诊断及治疗有一定困难，需要继续积累更多临床资料，以提高诊疗效果。本例患者经历2次手术，多家知名医院的病理科会诊，最后病理诊断考虑为非朗格汉斯组织细胞增生症。由于非朗格汉斯组织细胞增生症也细分很多类型，诊断过程比较复杂，目前也没有统一的治疗方案，故总结了此病例的临床资料。关于该患者的诊治，也请同行提供更多宝贵意见。
往期回顾
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（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院周珂人主治医师整理，徐锦芳副主任医师审校，张建民主任终审）
