科普 I 肠道微生物对肿瘤发生发展及化疗药物的影响 / 四六文摘

JP KYOWA

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前言：肠道微生物和其代谢物质的作用

美国国立卫生研究院于2007年宣布正式启动“人类微生物组计划”，经过十年的发展，人类相关微生物组的研究已取得了突破性进展。

人体肠道内存活着数量大约一百兆个，有五百至一千个不同种类的肠道微生物。肠道微生物对于人体来说，不仅是一个共生群体，甚至可以看作是人类机体中重要的“器官”。

正常情况下，肠道微生物之间的组成和相对丰度可以维持长期的稳态平衡，但在面临病原体入侵、抗生素治疗、饮食改变以及药物作用时也会发生短暂或永久性改变。

肠道微生物的稳态在宿主正常生理活动中扮演重要角色，而微生物组的失调会极大促进肿瘤的发生。

在过去十年的调查研究显示，癌症诱因与慢性炎症、肥胖、心血管疾病、2型糖尿病和致癌化学物等因素相关，而这些因素都已被证明是受到微生物群落的影响。

毋庸置疑，肠道微生物和其代谢物质的作用越来越受到广泛的关注，同时作为新兴热点的出现，靶向肠道微生态疗法也为临床治疗提供新颖的思路。

重磅文章综述

肠道微生物对肿瘤发生的影响

人体中的微生物群大部分共生于肠道上皮黏液屏障中，而完整、健康的肠道微生物组成对于肠道稳态以及肿瘤发生有着重要的意义。

微生物群及其代谢物质不仅对肠道有直接作用，也能间接影响肠道。

肠道微生物-宿主共代谢调节肿瘤发生发展

肠道微生物涉及宿主多种代谢途径的调节，进而影响宿主-微生物群交互的代谢过程。宿主会增加微生物消化酶和代谢酶的产生，而肠道微生物相关的代谢组分会与未消化食物的发酵产物及宿主产生的内源性化合物共同构建一个天然的代谢物质微环境——肠上皮黏液层，使代谢物质能够进入宿主细胞并与其相互作用。

有益的微生物代谢环境的稳态能有效防止病原体的生长，但体内代谢环境平衡的失调，则会产生诱导癌症发生及发展的“副作用”。

肠道微生物代谢物质

对肿瘤的影响

短链脂肪酸（SCFAs）是肠道微生物重要的代谢物质，主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。而在这三种主要短链脂肪酸中，丁酸盐是维持结肠健康最重要的成分，是结肠细胞直接能量的主要来源。

研究表明，短链脂肪酸具有抗炎和抗癌作用，在维持结肠细胞代谢稳态和保护结肠细胞免受外界伤害等方面发挥重要作用。

短链脂肪酸可通过抑制组蛋白去乙酰化酶、活化G蛋白偶联受体直接发挥抗癌作用，且发现短链脂肪酸对HDAC的抑制与细胞周期阻滞有关。

丁酸和丙酸也可以通过提高细胞周期调控基因p53和p21的表达，促进腺瘤和癌细胞的凋亡；丁酸和丙酸还可以促进结肠癌细胞分化并抑制体外结肠癌细胞的细胞迁移，降低癌细胞的侵袭力。

短链脂肪酸的作用看似矛盾，既为正常细胞的生长和增殖提供能量，又抑制了癌细胞的增殖。研究显示，丁酸通常无法到达隐窝细胞，主要为隐窝前段结肠细胞提供能源，而结肠癌状态下隐窝结构遭到破坏，丁酸则可通过影响结肠干细胞对结肠癌细胞产生抑制作用。

总体而言，肠道菌群代谢物质之一短链脂肪酸维持着机体肠道正常状态，为临床治疗癌症提供新的思路。

微生物介导宿主代谢

影响肿瘤发展

次级胆汁酸是肠道微生物催化初级胆汁酸，通过去结合反应脱去羟基转化而成。而次级胆汁酸具有潜在的DNA损伤能力，因此有致癌作用。

在肥胖人群肠道中优势生长的梭菌属成员（C.hiranonis、C. hylemonae、C.sordelli、C. absonum和C. scindens）可以将初级胆汁酸（如鹅脱氧胆酸和胆酸）转化成次级胆汁酸（如石胆酸和脱氧胆酸），而次级胆汁酸可能会诱导肠内环境稳态的失调，并破坏肠屏障功能，促进结直肠癌发生发展。

此外，有研究显示艰难梭菌相对丰度减少会对次级胆汁酸产生抑制作用，而这种干预措施能预防小鼠肝脏肿瘤发生。

肠道微生物对肿瘤治疗的影响

在肿瘤治疗的发展历史中，化学治疗剂后来居上，成为目前肿瘤治疗的中流砥柱。如何将肠道微生物与化疗药物相结合，探究清楚其相互作用机制，可以为临床提供更好的治疗思路。

肠道微生物影响

肿瘤化疗药物的效果

自从第二次世界大战发现氮芥的细胞毒性作用后，研究人员逐步研发出细胞毒性化学治疗剂，即化疗药物。如今化疗仍是临床肿瘤的主要治疗手段。